[发明专利]醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途。

背景技术

血磷酸盐过多症即高磷血症，是慢性肾衰的并发症之一, 80%的肾透析病人患有此症。该病症除引起骨折等骨骼方面的疾病外, 还会造成心血管系统的损害, 据报导患者中约有50% 的患者会因此而死亡（沈磊、晋展. 抗高磷酸血症新药碳酸镧. 药学进展，2005,29(6)：286-287.）。

目前该病的治疗主要为饮食控制和使用磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂可以螯合食物中的磷及阻止胃肠道中磷的吸收。常用的磷酸盐结合剂包括含铝的磷结合剂，如氢氧化铝；含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙；以及含镁的磷结合剂，如碳酸镁等。其中，氢氧化铝是磷结合力最强的降磷药物，但长期临床发现服用铝制剂易有铝中毒现象，目前已较少使用。在使用钙盐时，长期服用易引起胀气、嗳气及便秘，导致心血管钙化等心血管疾病。在使用含镁的磷结合剂时，对于肾衰者容易引起高血镁症。

此外， 先令公司( Shire)研发上市了碳酸镧，商品名为Fosrenol。作为一种非钙、非铝的磷酸结合剂, 碳酸镧具有与传统结合剂同样降低病人血清中的磷酸盐水平的作用。

水合碳酸镧已用于治疗高磷血症（参见例如美国专利5,968,976）和肾衰竭者的高磷血症（参见例如JP1876384）。经选择的碳酸镧水合物可以经胃肠道施用用于治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症（CN 96193918.4，1996.3.19）。

然而临床结果表明，碳酸镧应避免长期服用，虽然一般认为稀土元素是低毒元素，但金属镧在体内蓄积的安全后果还缺少临床数据。服用碳酸镧最常见的副作用是胃肠道反应, 其发生率比传统的磷酸结合剂高约6%，这种差距可以解释为长期给药之故。碳酸镧与传统药物相比, 严重副作用的发生率和致死率分别为65.4%和51.0%及6.0% 和2.6%（沈磊、晋展. 抗高磷酸血症新药碳酸镧. 药学进展，2005,29(6)：286-287.）。

因此，本领域仍然存在这样的需求：希望得到一种临床使用更安全有效的、与磷离子结合能力更好的、性能优越的磷结合剂。

发明内容

本发明人对醋酸镧进行了大量的研究，令人惊奇地发现了醋酸镧在许多试验中比标准的商品碳酸镧表现出更好的与磷离子结合的能力，且有优于碳酸镧的性能。

本发明的目的是提供醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途。

具体地说，一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含La（CH₂COO）₃·XH₂O形式的醋酸镧和药学上可接受的载体（或辅料），这里， X的值为0-9，优选0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6，更优选0.5-1.5。

本发明提供的醋酸镧药物组合物，其中，醋酸镧在所述药物组合物中的重量百分比含量为1至99%，优选地，10至80%，这里，所述重量百分比是以无水的醋酸镧计。

本发明提供的醋酸镧药物组合物可制成适于口服的剂型，包括口服固体剂型，如片剂（包括咀嚼片）、胶囊、散剂、颗粒剂或包衣丸；也可以是口服液体剂型，如悬浮液或糖桨。

本发明提供的醋酸镧药物组合物制成适于口服固体剂型或口服液体剂型，这里所述的载体（或辅料）可选自现有技术中已知的，而且，本领域的技术人员可根据需要选择适于制备口服固体剂型或口服液体剂型的常规载体（或辅料）。例如参考——奚念朱主编，《药剂学》(第三版)，人民卫生出版社，1994年。

另一个方面，本发明提供了含醋酸镧药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）制备La（CH₂COO）₃·XH₂O形式的醋酸镧；

（2）将步骤（1）得到的 La（CH₂COO）₃·XH₂O形式的醋酸镧与药学上可接受的载体混合。

本发明提供的含醋酸镧药物组合物的制备方法，其中，无水的醋酸镧可以采用下列方法制备：

（i）取10g氧化镧加至盛有500mL醋酸酐的反应瓶中，搅拌下加热，回流反应6～10h至反应结束；生成的产物沉积于容器底部，过滤，产物置于装有固体氢氧化钾和无水氯化钙的真空干燥器中干燥24小时以上，再将产物置于真空干燥箱中，于100℃，－0.095MPa下干燥。