[发明专利]阿昔洛韦的磷酸酯衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有强效抗乙肝病毒活性和较低细胞毒性的阿昔洛韦的磷酸酯衍生物，其制备方法及其用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、泰诺福韦酯等。拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是长期使用易产生耐药性；阿德福韦酯有肾脏毒性，恩替卡韦动物试验有致癌性；泰诺福韦酯停药后易反跳。因此，临床急需高效安全、作用持久的抗乙肝病毒药物。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗乙肝病毒活性的式I代表的无环核苷磷酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：

其中，

R₁代表H或甲基；

R₂代表-R₃或-OR₃；R₃代表C₁-C₈的烷基或环烷基，选自甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，特丁基，环戊基，环己基等。与R1相连的碳原子的绝对构型为R或S异构体，或RS消旋体。

本发明的另一个方面涉及包含上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。以及一或多种药物载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个方面涉及包含上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为有效成分，以及一种或多种药物载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的再一个方面涉及上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。

本发明中的术语“可药用盐”可以是与无机酸形成的药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可以是与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。

本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。

如上所述，本发明化合物可用于制备治疗乙肝病毒感染的药物。

本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。

给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。

另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。

式I所示的目标化合物可通过如下合成路线来制备：

阿昔洛韦与三氯氧磷作用，然后水解得到阿昔洛韦磷酸酯(II)，II与烷酰氧基甲基氯或烷氧羰基氧基甲基氯在反应，即可得到目标化合物I。

具体实施方式

下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。

实施例1阿昔洛韦磷酸酯(II)的制备

在密封的反应器中加入227克(1.0mol)无水阿昔洛韦(含水量小于0.1％)，5000ml亚磷酸三乙酯，通入氮气，将反应混合物搅拌冷却至-15℃至-20℃。在氮气下，将137克(1.2mol)三氯氧磷与400ml无水二氯甲烷混合，将此混合液冷却至-15℃至-0℃，泵进反应器，流速50毫升/分钟，冷却以保持反应混合物的温度-15℃至-20℃。持续搅拌直到未反应的阿昔洛韦低于3％。