[发明专利]醋酸阿比特龙酯的制备方法有效

专利信息
申请号: 201210452163.4 申请日: 2012-11-12
公开(公告)号: CN102898495A 公开(公告)日: 2013-01-30
发明(设计)人: 李援朝;杜娟娟;王友富;王均良;王荣 申请(专利权)人: 浙江神洲药业有限公司
主分类号: C07J43/00 分类号: C07J43/00
代理公司: 北京金信立方知识产权代理有限公司 11225 代理人: 朱梅;师杨
地址: 317300 浙江省*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 醋酸 比特 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明属于药物化学领域,具体而言,涉及一种制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)(式1)的新方法。 

背景技术

醋酸阿比特龙酯是由Centocor Ortho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂,2011年4月28日经美国FDA批准上市。与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌,其商品名为Zytiga。2011年7月28日,Zytiga获加拿大卫生部批准。对于前列腺癌患者,荷尔蒙睾丸激素可刺激肿瘤的生长,药物或手术治疗可减少睾丸激素的生成或阻断睾丸激素的作用。但即使睾丸激素水平较低,前列腺癌也可以继续增长。阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素P45017 A1酶活性,减少睾丸激素的生成,从而减缓肿瘤生长。与安慰剂联用泼尼松相比,接受醋酸阿比特龙酯联用泼尼松治疗患者的中值总存活期延长3.9个月(分别是14.8和10.9个月,P<0.0001),即死亡风险减少35%。 

临床研究表明,作为阿比特龙的前药,醋酸阿比特龙酯口服后能迅速被吸收,在肝脏内去乙酰化得到活性成分—阿比特龙,它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降,且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状。目前Zytiga并未在中国上市,但是目前我国前列腺癌发病率逐年上升,防治前列腺癌的工作已刻不容缓,加上目前治疗药物相对较少,因此,高收率、低成本的工业生产具有十分重要的意义。 

目前有两条醋酸阿比特龙酯的合成路线。一条是BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD.的Barrie发表的专利WO9320097中给出的合成路线:以3β-乙酰基去氢皮质酮(式2)为起始原料,与三氟甲磺酸酐和三乙胺反应 经三氟甲基化得到3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯(式3),再与(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯经Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙酯(J.Med.Chem.1995,38,2463-2471)。 

本条路线存在以下缺点:(1)三氟甲磺酸酐价格昂贵且有毒;(2)在生成烯醇的过程中伴随有3-位乙酸的消除生成3,4-双键。 

为了解决以上问题,G.A.Potter提出另一条合成路线: 

(ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INT.29(1),123-134) 

上述两条路线存在相同的不足之处,就是该反应中使用的(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯价格昂贵,在工业上大量生产时成本较高。 

目前国内外仅对醋酸阿比特龙酯的晶型和纯化进行了专利保护,均无醋酸阿比特龙酯新合成方法的报道。 

Neil John Hunt对醋酸阿比特龙酯的甲基磺酸盐进行了专利保护(WO2006021776,US20100152437)。国内深圳万乐药业有限公司对醋酸阿比特龙酯的多晶型物及其制备方法以及纯化方法进行了专利保护 (CN101768199,CN102030798)。重庆医药工业研究院有限责任公司对醋酸阿比特龙酯的晶型及其制备方法进行了专利保护(CN102321142)。南京卡文迪许生物工程技术有限公司对醋酸阿比特龙酯多晶型物和药用组合物进行了专利保护(CN102336801)。 

上述国外两条合成路线有较大的弊端,由于反应中使用的(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯价格昂贵,应用到工业生产时成本较高。因此对这一条路线的工艺改进,避免使用贵重试剂,并且有效降低生产成本都具有十分重要的现实意义。 

发明内容

为了解决上述技术问题,发明人设计了一条用于制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)(式1)的新的合成路线。 

具体而言,本发明的目的在于提供一种制备式1所示(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法,该方法包括如下步骤: 

其中,R为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基,优选为叔丁基二甲基硅基; 

步骤一: 

式4所示化合物与硅试剂在催化剂的作用下发生取代反应,生成式5所示化合物; 

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