[发明专利]含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像造影剂，更具体地说，涉及一种含有天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术能够在各个角度对生物体进行成像，具有非常高的时间分辨率与空间分辨率，能够呈现完整清晰的解剖图像，在临床诊断中得到了广泛的应用。目前，磁共振成像技术已经成为最有力的医学诊断方法。而磁共振成像造影剂是用于增强造影、提高影像对比度的一类化合物，是一类诊断药物。目前，超过30%的医学诊断需要使用磁共振成像造影剂。已用于临床的磁共振成像造影剂有马根维显Magnevist (Gd-DTPA)、多它灵Dotarem (Gd-DOTA)、钆双铵Omniscan (Gd-DTPA-BMA)、普络显思ProHance (Gd-HPDO3A)等。但是这些磁共振造影剂在体内存留时间短，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较高，不具有组织或者器官选择性或靶向性。

近来，糖类由于其特有的性质，如亲水性及其生物相容性，在磁共振成像造影剂的设计、合成中开始引起了人们的关注。据报道(肝靶向性磁共振成像造影剂-含D-半乳糖基的DTPA双酰胺钆配合物的研究,高等学校化学学报,1997,18(7):1072-1079)对配体DTPA的结构进行改造，在该分子两端引入对肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体有靶向识别与结合作用的D-半乳糖基团，得到肝靶向性的磁共振成像造影剂，虽然该造影剂对肝脏具有一定的靶向性，但其弛豫效率较低（为5.3 mmol^-1·L·s^-1），仍不能满足临床诊断对造影剂增的需求。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术造影剂的弛豫效率低的问题，而提供一种弛豫效率高、双功能的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法。

含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，该造影剂是以葡聚糖为载体，将天门冬氨酸连接到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）上，再与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的配合物，其具有如下结构：

m=2或3；M^m+是顺磁性金属离子，是顺磁性金属元素的+2或+3价离子；优选顺磁性金属元素为Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或镧系稀土元素；更优选为镧系稀土元素Gd、Tb、Dy或Nd；

R是   ，i=2；

X₁为每个葡聚糖分子上连接的DOTA化合物的数目，X₁=31~37；

X₂为未参加反应的葡聚糖分子的数目，X₂=28~35；

X₃为每个葡聚糖分子上连接的天门冬氨酸化合物的数目，X₃=25~28。

本发明提供的含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

（1）将葡聚糖溶解于温度为0~4℃的氢氧化钠溶液中，加入一氯乙酸，搅拌1~3小时后，得到羧甲基化的葡聚糖；

（2）在室温下，将（1）中合成的羧甲基化的葡聚糖溶于水中，用盐酸调节溶液pH为3.0~4.5，加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，再加入乙二胺，充分反应后，得到胺化的葡聚糖；

（3）将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）溶解于水中，于0 ~25 ℃分别加入N-羟基硫代琥珀酰亚胺（S-NHS）与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），充分反应后，得到DOTA活性酯溶液；

（4）在温度为0~4℃下，将（2）中合成的胺基化的葡聚糖溶解于水中，用氢氧化钠溶液调节pH为7.0~8.5，再滴加到（3）中合成的DOTA活性酯溶液中，充分反应后，得到含葡聚糖的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；