[发明专利]一种丙肝药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙肝药物中间体的制备方法，更具体地说，是采用化学拆分的方法来制备一种高纯度的丙肝药物中间体。 

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒(HCV)的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了全球丙型肝炎病毒(HCV)，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。 

丙型肝炎唯一有效的是抗病毒治疗，即干扰素联合利巴韦林：目的是抑制病毒复制减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化和肝细胞癌的发生。符合适应针者患者进行抗病毒治疗。 

目前丙肝的主要治疗以抗病毒为主，主要治疗药物有干扰素类，及其他抗病毒类药物，例如：利巴韦林等等，下面就简单的介绍下，治疗丙肝的一些一线治疗药物。 

1、α-干扰素，主要药品有注射用α-干扰素（商品名：干扰能、惠福仁、罗扰素、贝尔劳、赛若金），治疗慢性丙型肝炎有一定疗效治疗后血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)转阴率可达50%～80%但停药后约半数丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)又转阳再用α-干扰素仍有效在丙型肝炎病毒(HCV)复制指标转阴同时可见肝功能改善及肝脏病变好转提示干扰素对丙型肝炎病毒(HCV)有抑制作用但不能完全清除病毒复发时间多在治后6～12个月若治后12个月丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续正常血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)阴性则可能治愈其复发原因为： 

①病毒基因型不同一般Ⅲ型基因工程干扰素(IFN)疗效好Ⅱ型疗效较差；

②出现突变株；

③未完全清除病毒；

④耐抗病毒药物有报告用干扰素治疗散发性丙型肝炎效果较输血后丙型肝炎好急性丙型肝炎如丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续异常超过6个月应用干扰素治疗常用有干扰素α-2b（干扰能）用法为：每次300万U肌肉注射每日1次用2周；后改为每次300万U肌肉注射隔日1次用14周一般疗程3月至6月若增加干扰素剂量延长治疗时间（12月或更长）可望提高疗效近期疗效50%。

2、复合干扰素，主要药品有聚乙二醇干扰素α-2b注射剂、注射用重组干扰素α-2b、注射用重组人干扰素等等。复合干扰素是应用基因重组技术，对干扰素各种亚型进行重组而得到的非天然干扰素，它比原来的α干扰素的抗丙肝病毒作用至少大5倍，不良反应为轻到中度，与其他类型干扰素相似。丙肝病人使用其他类型干扰素无效时，可改用复合干扰素，每次皮下注射9微克，每周3次，6～12个月为一疗程。 

3、其他抗病毒药物的使用，例如：利巴韦林等等。这类药物一般都是联合其他药物，联合使用。例如：干扰素联合病毒唑(利巴韦林)，干扰素联合胸腺肽等等。 

在临床上治疗丙肝的选择也是多样化，由于丙肝治疗非一日之功，所以在治疗的时候多选择联合用药。 

目前处于临床阶段的许多深受期待的治疗丙肝药物会用到本发明所涉及的化合物，包括杨森(Janssen)公司开发的辛普瑞韦(Simeprevir,TMC-435350)，现处于III期临床阶段，有望2013年上市。百时美施贵宝(BMS)公司开发的安普瑞韦(Asunaprevir,BMS-650032)，目前处于III期临床阶段。勃林格殷格翰(BI)公司开发的BI-201335，目前处于临床III期试验，在英国等其它十多个国家进行临床II期试验。默克(Merck)公司MK-5172在美国、德国等国家处于PII阶段。默克(Merck)的沙普瑞韦(Sovaprevir)在美国、德国等国家处于PII阶段。默克(Merck)的丹普瑞韦(danoprevir)在美国、德国等国家处于PII阶段。另外，伊那塔(Enanta)等公司开发的非结构蛋白3/4A (NS3/4A)类抗丙型肝炎病毒(HCV)药物也要用到本发明所涉及的化合物。 

  

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