[发明专利]降低葫芦素毒性的组合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，公开一种降低葫芦素毒性的组合物及其医药用途。

背景技术

葫芦素类（Cucurbitacins）成分是从植物中提取的一类高度氧化的四环三萜类化合物，至今已发现40多种。我国古代就采用中药甜瓜蒂，治疗黄疸病，又能催吐、祛痰，用于痰涎宿食，神农本草曾记载瓜蒂能消除水湿，消灭蛊毒，使涌吐、泻下，用来治疗严重的水邪，四肢浮肿，咳嗽气喘，以及误食毒物，停于胃脘尚未吸收者，由此可见葫芦素类药物在我国、治病救人的历史之悠久。该类成分多数存在于葫芦科植物中，部分存在了其它植物中。目前，我国批准生产的葫芦素又叫葫芦素BE，为中药甜瓜蒂(别名：苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等成分，现有的提取物中葫芦素B含量为60％以上，其质量标准收载于我国部颁标准中。具有抗肿瘤、抗化学致癌、保肝、提高免疫力等多种生物活性。

体外试验表明CuBE对人鼻咽癌细胞(KB)和人宫颈癌细胞(HeLa)有很强的细胞毒作用，其半数有效剂量(ED50)为0.005～0.01 μg/mL，对肝、脑肿瘤及恶性黑素细胞瘤也有较强的抑制作用。有些学者研究CuBE 对人口腔鳞癌(Tca8113、BcaCD885)的敏感性时发现，CuBE对人口腔鳞癌细胞有较强的杀伤作用。动物实验表明CuBE（0.5 mg/kg，ip）对肉瘤180 与艾氏腹水癌小鼠有较好疗效，对小鼠肉瘤37和小鼠肝癌细胞有明显的抑制作用，并且对大鼠Walkler 癌和小鼠lewis肺癌有较好疗效。近年来杨凯等将CuBE制成纳米微粒，治疗小鼠宫颈癌U14建立的口腔癌颈淋巴结转移动物模型，取得了良好的抗癌效果。临床试验结果表明CuBE用于治疗肝癌，对早期、中期肝癌的疗效较好，单纯型总有效率为80 %、显效率66 %；硬化型总有效率65 %，显效率28 %。抗化学致癌作用的实验结果表明，苯并芘在细胞代谢中可产生致癌物质，而小剂量的CuBE 可显著抑制苯比芘的代谢物即 9，10-二醇-B(a)P和9-羟-B(a)P的生成，从而抑制终致癌物质的形成，发挥抗化学致癌作用。

国外有研究显示CuB具有比阳性对照药阿霉素更强的抗癌活性，且对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出最强的生长抑制作用。有研究者从Cucurbita andreana果实中提取出CuB、D、E和I单体，并分别评价了这些化合物对人结肠（HCT-116）、乳腺（MCF-7）、肺（NCI-H460）和中枢神经系统（CNS）（SF-268）癌细胞生长的抑制作用，由结果可知，CuB对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出比同类化合物强的生长抑制作用。可见CuB的抗癌活性值得进一步的研究和应用。

 虽然葫芦素的药理作用广泛，但是其毒性也较大，服用葫芦素后，部分病例可引起腹部不适、恶心、轻度腹泻等胃肠道反应，少数病例可出现短暂口干、头昏。大剂量使用时，可引起严重贫血、频繁呕叶和腹泻，甚至呼吸、循环衰竭而死亡。

 

因此，如何在保持和提高葫芦素疗效的同时，降低其治疗成本、扩展适用人群、减小毒副反应、提高顺应性与耐受性等是葫芦素类药物研发的重点。

辅酶Q类化合物在自然界分布广泛,存在于许多动物、植物和微生物中, 目前已发现的辅酶Q类包括辅酶Q1至辅酶Q13。人体内最多的是辅酶Q10 ，1957年，英国Morton教授从患有维生素A缺乏症的大鼠肝脏中分离得到辅酶Q10，并称之为泛醌。

辅酶Q10的醌式结构及侧链的异戊烯结构，决定了它在生物体中的重要功能。它是呼吸链中的重要递氢体，是生物体细胞能量生成要素；它还具有抗氧化和控制细胞内氧气流动的功能；是细胞代谢激活剂和非特异性免疫增强剂；它能把食物转化为细胞生存必需的能量，使细胞保持最佳状态，保护生物膜结构完整性；提高有机体的免疫力。在药用方面：目前主要用于心血管疾病、急慢性肝炎及癌症的辅助用药，对艾滋病、糖尿病、帕金森症等神经退行性疾病以及线粒体疾病有显著的辅助治疗。

 牛磺酸，又称2-氨基乙磺酸，最早由牛黄中分离出来，故得名。它是一种非蛋白质氨基酸，不参与体内蛋白质的生物合成，但是与胱氨酸、半胱氨酸的代谢密切相关。其生理功能广泛，主要有促进婴幼儿脑组织和智力发育、提高神经传导和视觉机能、抑制血小板凝集、降低血脂、保持人体正常血压、防止动脉硬化、抗心律失常、降低血液中胆固醇含量、治疗心力衰竭、影响脂类的吸收、改善内分泌状态、增强人体特异性和非特异性免疫功能、不依赖于增加胰岛素的降血糖作用、抑制白内障的发生发展、改善记忆的功能、镇静、镇痛、消炎等作用。