[发明专利]缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及缬沙坦纳米混悬剂及其喷雾干燥固化后的粉末，本发明还公开了其制备方法。

背景技术

缬沙坦（分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.53化学名：（S）-N-（1-氧代戊基-N-[[2，-（1H-5-四氮唑基）][1,1-联苯基]-4-]甲基）缬氨酸）是第一个非肽类口服有效的血管紧张素受体的拮抗剂，在受体水平上高选择高效能的阻断血管紧张素                                               与受体AT1的结合、阻断血管紧张素介导的生理效应。其能抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生良好的降压作用，适用于各种类型的轻、中度高血压，尤其适用于肾脏损害所致继发性高血压。缬沙坦不作用于血管紧张素转换酶、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。缬沙坦降低升高的血压，不影响心律，不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦由于疗效确切，临床上已被开发成胶囊剂、片剂和分散片。缬沙坦属于水难溶性药物，且溶解度具有pH依赖性。普通制剂溶出慢，生物利用度低，平均生物利用度仅为23%，而且有较大的个体间及个体内的差异。

为解决上述问题，本发明利用纳米混悬技术结合喷雾干燥固化将缬沙坦纳米混悬液及其喷干粉中的药物粒子大小减小到纳米级，增大了药物粒子的表面积，加快了药物在不同pH溶出介质中的溶出速率，减小药物溶出度的pH依赖性，增加药物对胃肠道的粘附性，提高药物的生物利用度。以缬沙坦为主药的喷雾干燥纳米混悬剂至今未见报道。

发明内容

本发明的主要内容是：

1、提供粒径均一、稳定的缬沙坦纳米混悬液；

2、提供制备缬沙坦纳米混悬液的方法；

3、提供一种具有高溶出度和生物利用度的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂；

4、提供缬沙坦纳米混悬液喷雾干燥固化的方法。

本发明所提供的缬沙坦纳米混悬液由缬沙坦1份，稳定剂0.5～1份，水100～500份组成。

所述的稳定剂选自离子型的表面活性剂或非离子型的表面活性剂，所述的离子型表面活性剂选自明胶、阿拉伯胶、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、卵磷脂、白蛋白中的一种或任意几种的混合物；非离子型表面活性剂选自胆固醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、尤特奇E100、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、β-环糊精、羟丙基-β环糊精、泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物，优选泊洛沙姆407。

所述稳定剂的质量浓度 1mg/ml～10mg/ml。

水优选为双蒸水。

本发明还提供了缬沙坦纳米混悬液的制备方法。

第一种制备缬沙坦纳米混悬液的方法是反溶媒沉淀法，步骤如下：

（1）取缬沙坦溶于有机溶液中，形成一定溶液A；

（2）将稳定剂溶于水中，形成溶液B；

（3）将A液快速加入B液中，制得纳米混悬液。

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意几种的混合物。

更具体的，步骤（3）按如下方法操作：将溶液B置于探头超声或者高速剪切或磁力搅拌条件下，快速将溶液A注入，继续超声或者剪切1～5分钟，得到稳定的缬沙坦纳米混悬液。

制备纳米混悬液的第二种方法是：取适量缬沙坦和稳定剂加入双蒸水中，在磁力搅拌、超声或高剪切的条件下充分分散，然后移入高压匀质机中在200～1000bar条件下循环5～25次，制得纳米混悬液。

制备纳米混悬液的第三种方法是：取缬沙坦溶于一定浓度的碱性溶液中，形成A液；取稳定剂溶于制一定浓度的酸性溶液中，形成B液；在磁力搅拌、超声、或者高剪切的条件下，将A液快速加入B液中，制得纳米混悬液。碱性溶液优选氢氧化钠，酸性溶液优选盐酸。

针对缬沙坦疏水性强、溶解度低、溶出速度慢、生物利用度低的特点，将缬沙坦的粒径减小到纳米级别，申请人在纳米混悬液的基础上制备了一种缬沙坦纳米混悬液的喷雾干燥粉末，其制备方法如下：

将上述制备的缬沙坦纳米混悬液，加入一定量的喷干保护剂混合均匀，在一定条件下喷雾干燥制得缬沙坦喷雾干燥纳米混悬粉末。