[发明专利]一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体。

背景技术

盐酸芬戈莫德简称FTY-720，化学名称为2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1，3-丙二醇盐酸盐，结构如式一所示：

式一：

FTY-720是一种免疫抑制剂，主要用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)，于2010年9月21日获得美国FDA批准上市，成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)的新型免疫抑制剂。

目前文献中合成FTY-720的方法大概有以下几种：最早的FTY-720化合物专利US5604229以乙酸苯乙酯为原料，先通过傅克酰化反应构建辛基取代基，再将苯环另侧的酯基转化为活性较强的碘基取代基，通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。由于上述反应步骤长（共10步），反应收率只有约4%，人们在此基础上对其进行了一系列的改进。例如CN1266844A及王迷娟等人[芬戈莫德（fingolimod）的新合成方法，中国新药杂志，2006，第15卷第10期，802-804]直接使用辛基苯为原料，和乙酰氯经傅克酰化反应制备4-辛基-苯乙酮，再将苯乙酮α位进行溴化，之后同乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。该方法将合成步骤缩短为7步，总收率达到了20%左右，但其反应步骤任然较长，且其中间体a-溴苯乙酮有催泪作用，不适合工业生产。CN1528738A则使用氯乙基苯为原料，通过傅克酰化反应构建辛基取代基，之后将氯转化为碘，再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。CN1814583A使用苯乙烯为原料，通过傅克酰化反应构建辛基取代基，再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。该方法将反应缩短至5步，总收率大幅提高（约35%），但所用原料苯乙烯在室温下即能缓慢聚合，稳定性差，且易燃易爆，增加了工业化大生产的难度。

从以上文献可以看出，上述各种路线虽然存在差别，但均是在US5604229的基础上进行调整或改进，都需要和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。CN1483721A则在这种思路基础上采用了一种新构建氨基丙二醇结构的方法，它在制备得到4-(2-卤代乙基)辛苯后，将其和丙二酸酯在碱性条件下缩合，后经亚硝化、还原等步骤得到FTY-720，其总收率较高（约28%），但总体反应步骤仍然过长，并且中间体需要过柱纯化。

与以上合成路线不同的是，CN1765872A公开了一种以辛基苯为起始原料，与3-溴丙酰氯经傅克酰化反应得到对-辛基-3-溴苯丙酮，再通过硝化反应，还原反应，以及同甲醛缩合等步骤得到氨基丙二醇结构。该方法虽然反应步骤较短（6-7步），操作较为简便，但所需反应时间较长（过夜反应等），并且总收率偏低（约14%）。

以上文献虽然已经提供了不同制备FTY-720的方法，但都存在一定的问题，例如反应路线较长，收率不高或操作复杂，需要过柱纯化等问题；此外，对于原料药的一个非常关键的参数，即产品纯度如何也没有明确说明。鉴于此，提供一种新的路线短、收率高、产品纯度高，且操作简便，适合于工业化大生产的FTY-720合成方法，对于该药物的进一步生产研发就具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的盐酸芬戈莫德，即2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1，3-丙二醇盐酸盐的合成方法。

本发明首先提供了一种用于制备盐酸芬戈莫德的新中间体：对辛基卤代丙基苯（IV），结构见式二：

式二：

其中X为Cl、Br、I，优选为Br。

本发明所提供的中间体对辛基卤代丙基苯（IV）通过化合物对辛酰基卤代丙基苯（III）经三乙基硅烷还原制备得到，反应式见式四：

式四：

其中X为Cl、Br、I，优选为Br。

本发明所提供的对辛基卤代丙基苯（IV）的制备方法，其中对辛酰基卤代丙基苯III与三乙基硅烷反应的摩尔比为1:1.5-3.5。

本发明所提供的制备对辛基溴丙基苯（IV）的反应步骤具体包括：在6-12℃下将1摩尔当量的式III化合物、1.5-3.5摩尔当量三乙基硅烷加入三氟乙酸中，反应完全后，加入水稀释，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩除去溶剂，即得式IV化合物。

本发明提供了一种通过中间体辛基卤代丙基苯（IV），经过3步反应得到终产品盐酸芬戈莫德的方法，反应式见式五：

式五：