[发明专利]苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物及其应用，具体涉及苯甲酰基取代的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。该类化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和阿尔茨海默氏症病人的记忆。 

背景技术

阿尔茨海默氏症与基底前脑中的胆碱能神经元的退化有关，胆碱能神经元在识别功能(包括记忆)中起重要作用。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。 

已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿尔茨海默氏症患者的记忆。所述化合物通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高大脑中做为神经传递递质乙酰胆碱的水平，从而增强记忆。 

现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林，利斯的明，加兰他敏等，均存在耐药性或药物动力学缺陷。 

发明内容

本发明提供了一种新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，该化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用以改善痴呆和阿尔茨海默氏症病人的记忆。 

本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐： 

（I）

其中

n₁为0至1的整数；n₂为1至2的整数；即n₁为0或1；n₂为1或2；

R₁可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH₂)n₃NR₃R₄，-O(CH₂)n₄CONR₅R₆，-O(CH₂)n₅CH₃，-CH₃，-CH₂CH₃，-NO₂；

R₂可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH， -O(CH₂)n₃NR₃R₄，-O(CH₂)n₄CONR₅R₆，-O(CH₂)n₅CH₃，-CH₃，-CH₂CH₃，-NO₂；n₃为2、3或4，n₄为1、2或3，n₅为1、2、3、4或5；

其中R₃R₄独立地选自甲基或乙基，或R₃R₄与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯环基团；

R₅R₆独立的选自甲基或乙基，或R₅R₆与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，苄胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亚甲基亚胺基环；或分别独立地选自氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯或溴取代或未取代的苯环基团。