[发明专利]一种亲电三氟甲硫基试剂、合成方法及其应用

说明书

减少领域

本发明涉及一种亲电三氟甲硫基试剂、合成方法及其应用。可以用于亲电三氟甲硫基化试剂与一亲核试剂反应制备三氟甲硫基化的产物。

背景技术

三氟甲硫基（SCF₃）具有很高的脂溶性(π＝1.44)[Okano,T.Eguchi,N.S.Syntlett.2001,1449-1451.]，有机小分子引入SCF₃基团后可以明显地提高整个分子的脂溶性，直接增进了化合物的跨膜吸收。同时C-F键的键能远远大于C-H键的键能，而且三氟甲硫基是很强的吸电子基团，因而会降低小分子的电子云密度，使其在生物体内不易被代谢。这些因素的综合效应使得含三氟甲硫基的小分子的生物利用度大大提高，而不会降低相应的化合物活性，由此可以降低相应药物的给药剂量。此外，三氟甲硫基可以在双氧水等氧化条件下[14]很容易生成亚砜、砜类化合物这三类化合物由于独特的理化性质，其被广泛地引入药物或农药等生物活性分子中[Kolomeitsev,A.;Medebielle,M.;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2000,2183.]。

对于分子中引入三氟甲硫基的方法研究，前人进行了诸多探索与尝试。目前，现有的引入三氟甲硫基的方法主要是间接引入法和直接引入法。间接引入三氟甲硫基法即通过氟化反应等方式将具有特定反应活性的碳原子转变为三氟甲基或苯硫酚和二硫醚等化合物在适当的条件下直接与三氟甲基化试剂反应；而直接三氟甲硫基法则是通过一些已知的三氟甲硫基试剂反应，这里主要包括了亲核的三氟甲硫基试剂、亲电的三氟甲硫基试剂等将三氟甲硫基一步引入有机分子，涉及到三氟甲硫基中心硫和其他原子间的S-R键的形成[Boiko,V.N.Beilstein J.Org.Chem.2010,6,880-921.]。

亲核氟代法即通过高反应活性的氟源，如SbF₃，HF等对具有特定反应活性的碳原子进行活化获得三氟甲基的方法。这种方法一般是三氯甲硫苯和过量的SbF₃在无溶剂的条件下，通过加热进行氟氯交换，最后获得目标产物，收率为70-90%。但是该方式步骤较长，条件较苛刻。

Yagupolskii等人从1977年开始研究在紫外光照、液氨的存在下苯硫酚或二苯二硫醚等化合物和三氟碘甲烷的反应，收率一般中等到优秀(Yagupolskii,L.M.;Kondratenko,N.V.;Timofeeva,G.N.ZH.Org.Khim.1984,20,115-118.)。间接法的另外一个重要方式是通过现场生成的“CF₃负离子”进攻苯硫基氯、硫氰酸盐和二硫醚等化合物，这主要是一个亲核取代的过程。但这类反应需要先合成苯硫酚或二苯二硫醚的衍生物。

亲电三氟甲基取代采取的策略主要是利用苯硫酚或者苯硫酚钠与亲电的三氟甲基化试剂反应，可以一步高效地向分子中引入SCF₃基团。目前，使用这种方法的例子并不多，主要是由亲电三氟甲基化试剂的种类所限制。

总结间接引入法，不难发现它存在一下不足：1.亲核氟代法反应条件苛刻、底物耐受性低、试剂毒性高；2.单电子转移类型的方法一定程度上解决了试剂毒性的问题，然而必须借助于紫外光等自由基引发剂的帮助；3.硫酚或者二硫醚类化合物等的毒性和来源也是限制因素之一。