[发明专利]一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯度匹伐他汀钙原料药中间体制备方法，属于医药化工领域。 

背景技术

冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。匹伐他汀钙对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有强力拮抗抑制作用，能够高效抑制人肝细胞HepG2中生成胆固醇的过程，从而阻碍胆固醇的合成。匹伐他汀钙能在超低浓度下诱导低密度脂蛋白(LDL)受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及血浆总甘油三酯浓度降低。结构式见下式(Ⅰ)。 式(Ⅰ) 

路线1 

在特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中报道：用2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛转化为α，β-不饱和羧酸酯，还原氧化成醛，在与乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。 

路线2 

文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,68,2649-2656报道的合成路线中：侧链合成是从带有一个手性碳的原料（R）-2-（叔丁基二甲基硅基乙炔）环氧乙烷起步，用氰化钾开环后得到3（S）-羟基-5-（叔丁基二甲基硅基）-4-丙炔氰，再与溴丁酸叔丁酯缩合。经手性还原的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接，反应步骤中需要用到剧毒品氰化钾。侧链与母环 的连接反应所用试剂相对复杂。 

路线3 

文献Tetrahydron Asymemetry.1993,201-204报道的合成路线中：侧链的合成是从带一个手性中心的氯化钾基环氧丙烷起步，与母环连接后再引入另一手性中心。碳链的增长和手性中心的引入都用到贵重金属试剂，为控制几何构型还在母环上引入苯硫基团。 

路线4 

文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68(1),350-363报道的合成路线中侧链的合成是原料4（S），7,7-三甲基-3-外-（1-萘）双环[2.2.1]庚烷-2外-醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心，存在四个手性异构体。拆分难度大，收率较低。 

路线5 

文献Bio&Med Chem.2001,9,2727-2743报道的合成路线中原料2-胺基-4’-氟二苯酮与3-环丙基-3-氧丙酸乙酯环合后，经DIBAL还原和PCC氧化得到2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与乙氧乙烯作何，水解得延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体，经立体选择性还原得到外消旋的终产物。 

路线6 

申请号200510026641.5公开了一种制备匹伐他汀钙原料药的方法，以2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛味原料，和（3R）-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶剂中反应，后经脱保护，在混合溶剂中用硼氢化钠或硼氢化钾进行选择性还原，最后用碱水解成钙盐而成。 

路线7 

申请号200710173427.1一种制备匹伐他汀钙原料的方法，以(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯为起始原料，经还原；再加入碱、酸，经反应生成庚烯酸；加入D-(+)苄基甲胺，生成苄基甲胺盐混合物，通过混合物在分离剂中溶解度不同，结晶分离出(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸D-(+)苄基甲胺。 

上述路线中，反应条件苛刻，后处理及分离困难，导致总收率不高。 

发明内容

本发明的目的是解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的问题，提供一种制备光学纯度的匹伐他汀钙原料药的方法。 

本发明的目的可以通过以下措施达到：