[发明专利]取代的咪唑激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。 

背景技术

受体酪氨酸激酶（RTKs）参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。 

具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF、和PDGF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制PDGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。 

RAF是Ras/RAF/MEK/ERK通路中的一个关键激酶，也是MAPK（mitogen-activated proteinkinase）信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1(c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。 

RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。 

目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的b-RAF抑制剂包括了RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、RO-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻 找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。 

发明内容

本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的取代的咪唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下： 

通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体： 

其中， 

L₁代表一个键，6-14元芳基，3-14元杂环基，其中的芳基和杂环基可以被1-3个选自氢、卤素原子、氰基、氨基C_1-6烷基、氨基酰基、羟基或C_1-6烷氧基的基团所取代； 

L₂代表氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L₃所取代，L₃选自氢、卤素原子、氰基、氨基C_1-6烷基、氨基酰基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基巯基、二(C_1-6烷基)氨基、3-14元杂环基或C_1-6烷基取代的3-14元杂环基；