[发明专利]一种酰胺生物碱类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酰胺生物碱类化合物及其制备方法；具体涉及附子中分离的酰胺生物碱类化合物及其制备方法。

背景技术

附子，为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaelii的子根，是川产道地药材之一。性辛、甘，大热；有毒；归心、肾、脾经；具有回阳救逆，补火助阳，祛风寒湿邪之功，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳萎，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。

附子被历代医家视为补火要药，用于治疗心力衰竭等症使病人起死回生。现代药理研究同样表明，附子具有明显的强心作用，60年代就有研究表明，熟附片煎剂对蟾蛛离体心脏显示强心作用并可出现收缩期停止，并且可使离体兔、豚鼠、大鼠离体心脏心跳振幅加大，频率加快。80年代对猫狗的在体实验也验证了附子的明显强心作用。然而，对于其强心成分的物质基础一直不明确。

目前，对乌头属中生物碱的研究多集中在二萜生物碱类化合物，已有数百个二萜生物碱从乌头属分离获得，其中从附子中得到了66个二萜生物碱，历版《中国药典》对附子的质量控制也以乌头碱等二萜生物碱作为指标。相对于二萜生物碱而言，非二萜生物碱的研究很少，整个乌头属只报道了13个，其中去甲乌药碱(Higenamine)可明显增加离体蛙心、在位兔心和豚鼠衰竭心脏的心肌收缩力。由此可见，附子中非二萜生物碱在强心方面具有很好的前景和深入研究的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种从传统中药附子中获得的新的酰胺生物碱类化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备方法和用途。

本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其结构式如下：

其中，R₁为H或-OR₄，R₄为C1-5的直链烷基；R₂为H或C1-5的直链烷基；R₃为H或糖基。

进一步地，R₁为H或-OR₄，R₄为C1-3的直链烷基；R₂为H或C1-3的直链烷基。

更进一步地，R₁为H或-OR₄，R₄为甲基；R₂为H或甲基。

进一步地，所述糖基为葡萄糖基、麦芽糖基或龙胆二糖基。

更进一步地，所述糖基为葡萄糖基。

进一步优选地，所述化合物为N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羟基水杨基)-4-羟基-3-甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯、或N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羟基水杨基)-4-羟基邻氨基苯甲酸甲酯。

本发明还提供了上述N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羟基水杨基)-4-羟基-3-甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）称取附子药材，粉碎，加95%乙醇提取，提取液减压回收溶剂后，得到乙醇浸膏；

（2）将乙醇浸膏用水分散，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，减压回收溶剂，得正丁醇浸膏；再采用硅胶柱色谱对正丁醇浸膏进行分离，氯仿-甲醇=(50:1)~(1:1)梯度洗脱，其中氯仿-甲醇=3:1洗脱部分进一步经过反相聚苯乙烯型树脂柱分离，20-100%甲醇水溶液梯度洗脱；收集的30%甲醇洗脱部分，再上凝胶柱色谱，甲醇-水=1:1洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，剩余物经制备薄层色谱分离，氯仿-甲醇=4:1展开，纯化即得。

本发明还提供了上述N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羟基水杨基)-4-羟基邻氨基苯甲酸甲酯的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）称取附子药材，粉碎，加95%乙醇提取，提取液减压回收溶剂，得到乙醇浸膏；

（2）将乙醇浸膏用水分散，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，减压回收溶剂，得正丁醇浸膏；再采用硅胶柱色谱对正丁醇浸膏进行分离，氯仿-甲醇=50:1-1:1梯度洗脱，氯仿-甲醇=3:1洗脱部分进一步经过反相聚苯乙烯型树脂柱色谱分离，20-100%甲醇水溶液梯度洗脱；收集30%甲醇洗脱部位，上凝胶色谱，甲醇-水=1:1洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，剩余物经制备薄层色谱分离，氯仿-甲醇=3:1展开，纯化即得。

本发明所述的其他糖苷类、酯类、羧酸类化合物，均可以通过常规的成苷、成酯、水解等合成反应得到。

本发明还提供了上述化合物在制备强心、治疗心衰或治疗心肌损伤的药物中的用途。