[发明专利]细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗FXR介导疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐的医药用途。 

背景技术

类法尼醇X受体（Farnesoid X receptor,FXR，NR1H4）属于核受体超家族NR1的一员，由NR1H4基因编码。胆固醇代谢的最终产物胆汁酸是FXR的天然配体。胆汁酸在肝内合成，以胆汁的形式进入肠内并在肠内促进食物脂肪和脂溶性维生素的吸收。大部分胆汁酸回到肝内完成肝肠循环。胆汁酸具有多种生理功能，不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运和分配中发挥重要的作用，生理条件下的胆汁酸可以作为配体激活FXR，可通过调节FXR的功能，从而调节胆汁酸和胆固醇的代谢。[Rizzo G.,et al.,Curr Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.5(3):289-303,2005]。 

FXR在十二指肠、空肠、回肠、结肠和肝脏中均有表达。FXR的主要靶基因包括调节胆固醇向胆汁酸转化的限速酶胆固醇7α羟化酶(cholesteral7α-hydroxylase,CYP7A1)，以及在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转运蛋白NTCP(sodium taurocholate contransport peptide)和胆汁酸微管运输相关蛋白BSEP(bile salt export Pump)、磷脂转移蛋白(phospholipidt ransfer protein,PLTP)、载脂蛋白C2Ⅱ(apoCⅡ)和小异源二聚体伴侣受体(small heterodimer partner,SHP)等。此外，FXR还激活与肝内胆汁酸循环相关的回肠胆汁酸结合蛋白IBABP(ileum bile acid binding protein)，FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件结合，从而调控这些基因的表达。所以，受FXR调节剂影响的优先疾病（或症状）是预防和治疗高LDL胆固醇水平，高甘油三酯水平、异常脂肪血症、代谢综合症等。[Rizzo G.,et al.,Curr Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.5(3):289-303,2005;Yu J,et al.J Biol Chem,277:31441-31447,2002;Jean-Franc oisLandrier,et al.FEBS Letters 553:299-303,2003]。 

肝脏的重要功能之一是胆汁分泌，当胆酸代谢，转运和排泄障碍时引起胆汁淤积.而胆汁淤积会导致肝损伤，如胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎。FXR通过作 用于在胆汁酸代谢、胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因，从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积。[Makishima M.,et al.,Science284:1362-1365,1999]。研究报道FXR激动剂在胆汁淤积型肝病的啮齿动物模型中起到了保护肝脏的作用。[liu Y.,et al.,J.Clin.Invest.112:1679-1687,2003;Fiorucci S.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.313:604-612,2005;Pellicciari R.,et al.,J.Med.Chem.45:3569-3572,2002] 

另外，研究表明，在饲喂鼠促结石形成的饮食时，FXR激动剂GW4064可以预防胆汁中胆固醇晶体的形成。而FXR敲除小鼠中，该激动剂失去了这种效应[Moschetta A.,et al.,Nat.Med.10:1352-1358,2004]。 

肝星形细胞在器官，包括肝脏的纤维变性过程期间胞外基质沉积中起作用。FXR在肝星型细胞也有表达，其激动剂6-乙基鹅去氧胆酸处理肝星型细胞能导致纤维变性标记如a-平滑肌肌动蛋白和a1胶原蛋白表达的降低，从而具有预防肝纤维变性的发展，并促进溶解的作用。[Fiorucci S.,et al.,Gastroenterology127:1497-1512，2006;Fiorucci S.,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.314:584-595,2005]。