[发明专利]一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。

背景技术

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢（Otsuka）公司研制开发的一种非肽类选择性V₂受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。

该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009,40(9):648-650中提供了以下合成方法：

此法的第一步中使用对甲基苯磺酰氯来保护伯胺，完成一系列反应后再用PPA为催化剂脱去保护基团，这种方法不仅反应步骤长，实验操作繁琐，且收率也不尽如人意。在最后脱去保护基团时使用的PPA粘稠性高，易吸潮，成本较高，存在明显的缺陷。

发明内容

本发明提供了一种制备7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法，制备路线如下：

本发明提供的技术方案如下：

1、化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入1~2倍当量浓度的强碱，在-20~20℃下，滴加4-溴丁酸乙酯的对应非质子溶剂，滴加完毕后，保持低温反应0.5h~6h，然后升高温度，80~150℃继续反应1h~6h，生成混合物Ⅲ。所述的非质子溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二氧六环，强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

2、混合物Ⅲ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7~8，得到化合物Ⅰ，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。所述的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃的水溶液。

按照上述制备方法制备目标化合物Ⅰ，通过控制温度使两步反应缩减为一步，实验操作大大简化，提高了实验效率。同时避免了PPA的使用，最终可降低生产成本，增加企业收益。制得的目标化合物Ⅰ收率为70.3%（以化合物Ⅱ计），纯度为99.1%，与现有技术相比，收率大大提高，产品质量也较为满意。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。

实施例1

将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和甲醇钠（5.8g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100mlDMF搅拌溶解，在-20℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-20℃下反应3h，再升温至150℃反应1h。TLC[展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:5），下同]检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（30ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。

将得到的白色固体Ⅲ置于250ml反应瓶中，加入25%稀硫酸100ml，60℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用NaOH溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（7.1g，67.1%），纯度98.3%（HPLC，归一化法）。

实施例2

将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和乙醇钠（5.5g，80.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml乙腈搅拌溶解，在-10℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的乙腈溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在20℃下反应0.5h，再升温至80℃反应6h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（30ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。