[发明专利]一种Cabazitaxel脂质微球注射液及其制备方法

权利要求书

1.一种含有Cabazitaxel磷脂复合物的脂质微球注射液，其特征在于该注射液由Cabazitaxel磷脂复合物、注射用油、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂及注射用水组成，所述Cabazitaxel磷脂复合物由cabazitaxel和注射用磷脂组成；该注射液组成的重量百分比为：Cabazitaxel磷脂复合物（以Cabazitaxel计）0.01%～1%、注射用磷脂1～6%、注射用油5～20%、乳化剂0.2～1.0%、稳定剂0.02～0.2%、抗氧剂0.01～0.5%、等渗调节剂1.0～3.0%，其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述的脂质体微球注射液，特征在于该注射液组成的重量百分比为：Cabazitaxel磷脂复合物（以Cabazitaxel计）0.05%～0.5%、注射用磷脂2.0～4.5%、注射用油10～20%、乳化剂0.2～0.5%、稳定剂0.05～0.1%、抗氧剂0.02～0.1%、等渗调节剂2.0～3.0%，其余为注射用水。

3.根据权利要求1所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物；所述乳化剂为磷脂、吐温（Tween）、普朗尼克（poloxamer）；所述的稳定剂为油酸；所述的等渗调节剂为注射用甘油；所述的抗氧剂为抗坏血酸、dl-α-生育酚、亚硫酸钠和无水亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求3所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用油为选自大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、椰子油、紫苏油、葡萄籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕榈油中的一种或几种；所述吐温选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85，或者是以上不同规格的任意比例混合物；所述的普朗尼克为普朗尼克F68。

6.一种Cabazitaxel磷脂复合物的制备方法，特征在于按照处方量称取Cabazitaxel和磷脂，将其加到有机溶剂中，20～70℃加热回流0.5～2小时，至溶液澄清透明，取出溶液进行旋转蒸发或真空干燥以除去有机溶剂，即得Cabazitaxel磷脂复合物。

7.根据权利要求5所述的制备方法，特征在于所述的Cabazitaxel磷脂复合物中，Cabazitaxel与注射用磷脂的重量比为1:1～1:50；反应溶剂为无水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种；进一步优选反应溶剂为无水乙醇；反应温度为20～40℃；反应时间0.5～1.0小时。

8.一种权利要求1所述的脂质微球注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括下述工艺步骤：

①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至60～80℃，搅拌分散均匀得水相；

②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在60～80℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；

③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以8000～20000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳；

④将初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至4～6，转移至高压均质机中，在600～1200bar、30℃～60℃条件下均质5～10次；

⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121℃高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其步骤为：

①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至75℃，搅拌分散均匀得水相；

②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在75℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；

③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以15000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳。

④将初乳冷却至室温，用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH值至5.0左右，用注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，在700～800bar，30℃～45℃条件下均质5～10次。

⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121℃高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。