[发明专利]一种甲基原薯蓣皂苷元的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，目的是提供一种更为简捷、高效的甲基原薯蓣皂苷元的合成方法。

背景技术

甾体皂苷是天然产物中一类重要的生物活性物质，在自然界中分布广泛，以薯蓣科薯蓣属尤为集中。呋喃甾烷型皂苷（简称呋甾皂苷）是一类甾体皂苷，因为常在皂苷元的C-3和C-26位被糖基化又被称为双糖链甾体皂苷，其代表性化合物是甲基原薯蓣皂苷（methyl protodioscin，图1）。甲基原薯蓣皂苷已经被证明对多种肿瘤细胞具有抑制作用，显示了良好的研究开发前景。以甲基原薯蓣皂苷为先导化合物，可以设计一系列分别改变C-3和C-26位糖链结构的呋甾皂苷类化合物，用于抗肿瘤活性筛选。而甲基原薯蓣皂苷元（图1），则是制备各种呋甾烷或呋甾皂苷类化合物的重要中间体。

2003年沈阳药科大学程卯生课题组首先报道了甲基原薯蓣皂苷的全合成研究（MS Cheng, QL Wang, Z Yang et al. J. Org. Chem.2003, 68, 3658），而甲基原薯蓣皂苷元的合成方法也于2007年由云南大学朱洪友等人申请了中国专利（专利号CN200710066070.7）。该专利提供的合成方法是以薯蓣皂素的E、F全开环产物26-氯-3β,26β-二乙酰氧基-22-酮-5-胆甾烯为原料，通过C-3位乙酰基的选择性醇解、C-3位羟基硅烷基保护、E环关环、甲醚化、取代、C-3位羟基脱保护共六步反应得到甲基原薯蓣皂苷元（如图2所示）。该合成方法尽管实际可行，但路线较长，产率偏低，而且多步反应产物均需要通过柱层析方法纯化。本发明发展的甲基原薯蓣皂苷元的合成方法，以更加价廉易得的薯蓣皂素为起始原料，仅通过薯蓣皂素C-3位羟基的保护、F环直接开环、脱保护共三步反应，即可实现甲基原薯蓣皂苷元的制备，且每步反应均可通过操作简便的重结晶方法达到纯化目的。本发明为呋甾烷或呋甾皂苷类化合物提供了全新且更具优势的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的化学合成甲基原薯蓣皂苷元的简便方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的合成方法是以薯蓣皂素为原料，保护其C-3位羟基，得到化合物（I），直接打开（I）的F环后，得到化合物（II），最后脱去（II）的保护基，得到目标产物甲基原薯蓣皂苷元。具体步骤是：

（1）薯蓣皂素C-3位羟基的保护：以薯蓣皂素为原料，在吡啶中使用相应的酰化试剂酰化薯蓣皂素的C-3位羟基，得到结构式为（I）的化合物。

（I）

其中Pg为1－10个碳的酰基、氯乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酰基。

（2）化合物（I）的F环开环反应：使用三氟化硼-乙醚和三氟乙酸酐-冰醋酸混合物在二氯甲烷中打开化合物（I）的F环后，加入甲醇钠的甲醇溶液，得到结构为（II）的化合物。

（II）

其中Pg为1－10个碳的酰基、氯乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酰基。

所使用的三氟乙酸酐-冰醋酸混合物为三氟乙酸酐:冰醋酸=15.5 mL:8 mL的混合物。

（3）化合物（II）的脱保护：在甲醇钠的甲醇溶液中脱去化合物（II）的全部酰基保护基后，得到甲基原薯蓣皂苷元。

附图说明

图1是甲基原薯蓣皂苷（左）和甲基原薯蓣皂苷元（右）的化学结构。

图2是专利200710066070.7报道的甲基原薯蓣皂苷元的合成路线。

   反应条件：(a). K₂CO₃, THF, MeOH, r.t.; (b). TBDMSCl, imidazole, r.t.; (c). K₂CO₃, THF, MeOH; (d). MeI, THF, MeOH, r.t.; (e). DMF, NaOAc, reflux; then THF, MeOH, K₂CO₃, r.t.; (f). TBAF, THF, r.t.

图3为实施例1的合成路线，3-氯乙酰基薯蓣皂素的合成。

图4为实施例2的合成路线，3-氯乙酰基薯蓣皂素的F环开环。

图5为实施例3的合成路线，甲基原薯蓣皂苷元的合成。

图6为实施例4的合成路线，3-乙酰基薯蓣皂素的合成。

图7为实施例5的合成路线，3-乙酰基薯蓣皂素的F环开环。