[发明专利]丹酚酸A冻干粉针用于制备改善脑缺血后的神经功能症状药物的用途有效
申请号: | 201210487979.0 | 申请日: | 2012-11-20 |
公开(公告)号: | CN103006578A | 公开(公告)日: | 2013-04-03 |
发明(设计)人: | 曾发林;刘鹏;罗恒真;魏宇清;李志勇;杨小玲 | 申请(专利权)人: | 陆文萍 |
主分类号: | A61K9/19 | 分类号: | A61K9/19;A61K31/216;A61K47/26;A61P9/10;A61P25/00;A61P7/02;A61J3/02;C07C69/732;C07D307/86 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 丹酚酸 干粉 用于 制备 改善 缺血 神经功能 症状 药物 用途 | ||
技术领域
本发明涉及一种丹酚酸A冻干粉针用于制备改善脑缺血后的神经功能症状药物的用途。
背景技术
脑血管病又称脑卒中,是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。其主要病因为脑动脉系统病损(如脑动脉硬化)等原因导致的脑动脉管腔狭窄、血管痉挛、闭塞或破裂、血流减少或完全阻塞,脑部血液循环和功能障碍,脑组织受损而发生的一系列症状。主要包括缺血性和出血性脑血管病。其中(ICVD,又称缺血性卒中)占80%左右。
缺血性脑血管病是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失。血管内血栓形成、栓塞、血管狭窄导致的脑动脉阻塞是缺血性脑卒中的主要原因。缺血引起脑神经细胞损伤和死亡的作用机制多样、复杂,缺血性脑卒中(即脑缺血)后,由于脑部缺乏血液和氧气的供应,导致大脑能量代谢失衡,产生一系列病理性损伤,如氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、炎症反应等,从而导致神经元的大量死亡。它是临床上的常见病、多发病,死亡率及致残率很高,现已经成为世界公认的三大致死疾病之一。临床上治疗主要是溶栓、挽救缺血区域(半暗带)的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。防治缺血性脑血管疾病是目前人类迫切需要解决的医学难题。目前美国FDA仅批准了组织纤溶酶原活化因子(tPA)用于中风后的溶栓治疗,但其治疗时间窗很窄,只有在中风4.5小时内使用才有效;而且还存在出血以及缺血再灌加重脑损伤的危险性。而目前针对缺血性中风治疗的神经保护药包括钙通道阻断剂如尼莫地平、谷氨酸受体拮抗剂如地佐环平(dizocilPine)、抗氧化剂或自由基清除剂如依达拉奉、NO信号传导通路调节剂芦贝鲁哩(Iubeluzole)以及炎症抑制剂恩莫单抗(enlimomab)等。但它们中有的治疗作用不确切或特异性不强,有的毒副作用较大、耐受性小,有的还处于临床前或临床研究阶段,很难在防治缺血性脑卒中发挥积极影响。因而,研发出快速有效、安全稳定的防治脑缺血药物迫在眉睫。在此领域中医药发挥了不可忽视的积极作用。
丹酚酸A(Salvianolic acid A),又名丹酚酸甲,是唇形科植物丹参Salviamiltiorrhiza Bunge的干燥根及根茎中所含的一种水溶性酚酸类化合物,丹酚酸A对脑微血管栓塞有明显的药理作用,而且作用优于丹酚酸B(张恒艾.丹酚酸A对脑微血管栓塞大鼠的影响及机制研究[D].北京:北京协和医学院研究生院,2011〕,丹酚酸A是由丹参素和咖啡酸缩合而成,含有多个酚羟基、羟基、酯键等活泼基团,其对光和热不稳定,暴露空气易氧化成丹酚酸C和异丹酚酸C等,由于丹酚酸A的上述理化特性,制成丹酚酸A注射剂,其稳定性成为制成注射剂的关键技术。但是,有关丹酚酸A制剂特别是注射剂研究文献资料不多,并且普遍存在注射剂不稳定性的问题,无法保证丹酚酸A药理作用。
发明内容
为克服现有技术存在的上述缺陷,本发明提供了一种丹酚酸A冻干粉针用于制备改善脑缺血后的神经功能症状药物的用途,其中,所述丹酚酸A冻干粉针的重量配比为:丹酚酸A20g~60g,填充剂20g~60g,抗氧剂为制成总量的0.02%~0.1%;所述丹酚酸A冻干粉针的制备方法为:
(1)提取:丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液;
(2)转化:将步骤(1)得到的提取液,调pH至3.5~6.5,加摩尔百分比为0.1%~3.0%的催化剂,在100~140℃加热1~6小时;
(3)纯化:
a.将步骤(2)得到的溶液,调pH至2.5~4.5,离心,上清液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离,用水洗脱后,用洗脱剂洗脱,高效液相检测丹酚酸A,收集含有丹酚酸A的洗脱液;
b.将步骤a得到的洗脱液用葡聚糖凝胶LH-20或ODS-C18或聚酰胺层析柱分离,用洗脱剂洗脱,高效液相检测丹酚酸A,收集含有丹酚酸A的洗脱液;
c.将步骤b得到的洗脱液调pH至2.0~4.0,经有机溶剂萃取,分离有机溶剂相;
d.将步骤c得到的溶液用硅胶层析柱分离,用洗脱剂洗脱,高效液相检测丹酚酸A,收集含有丹酚酸A的洗脱液;
(4)干燥:将步骤d得到的洗脱液,减压回收洗脱剂,再加水溶解,真空干燥、喷雾干燥或微波真空干燥,得所述丹酚酸A;
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