[发明专利]一种4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，属医药，化工技术领域。

背景技术

4 - 氯-2,6 - 二甲基 - 嘧啶是一种白色固体，是一种重要的药物合成中间体。

4 - 氯-2,6 - 二甲基 - 嘧啶在未来的药物合成中占有重要地位，是很多医药的重要中间体，所以有必要开发出一种具有原材料价格低廉，合成工艺简单以及产率高的合成方法。

发明内容

本发明在以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为原料的前提下，经过多次试验摸索，最终确定了本专利的工艺线路。本发明是以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为起始原料，在加醇中以氢氧化钾为碱，加热回流得条件下关环得到4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶的粗品，经过纯化得到4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶纯品，所得到的4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶在三氯氧磷与三乙胺中回流生成4-氯-2,6-二甲基-嘧啶，将反应液倒入冰水中，氢氧化钾调到弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干即得到4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的纯品。 

上述4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于：本发明的起始原料是指以乙酰乙酸乙酯和盐酸乙脒为起始原料。

上述4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于：4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶的纯化方法是用乙酸乙酯打浆。。

上述4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于：合成4-氯-2,6-二甲基-嘧啶石用氢氧化钾调到弱碱性是指PH指为8-9之间。

上述4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法，其特征在于：在3L三口瓶中加入2升的甲醇、211克乙酰乙酸乙酯及138克氢氧化钾，放热，机械搅拌约1小时，加入266克盐酸乙脒，加热回流，搅拌过夜。反应完全后，冷却到室温，过滤。滤液旋干，得黄色絮状固体。500毫升乙酸乙酯洗三次，得白色絮状固体，油泵拉干得化合物181克白色固体即4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶。在具机械搅拌、冷凝管的2L三口瓶中投入4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶181克，分批少量多次加入500毫升三氯氧磷，有大量白雾生成。加完后滴加147克三乙胺，有大量白烟生成。加完后，加热回流，搅拌过夜。反应完全后，取一20L的桶，加入10升冰水混合物，将反应液分批倒入冰块中，并搅拌。同时保持温度低于0^oC。加完后，氢氧化钾调pH值到8-9之间。同时要保持温度不高于10 ^oC。1000毫升乙酸乙酯萃取，200毫升饱和食盐水洗涤。分出有机层，无水Na₂SO₄干燥，旋干（注：产品易挥发，要低温旋！）。硅胶过柱。低温旋蒸，油泵拉干，得4-氯-2,6-二甲基-嘧啶105g。

上述以乙酰乙酸乙酯与盐酸乙脒原料合成4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的化学反应及反应式如下：

（1）合成4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶反应方程式为：

（2）反应完成，处理纯化纯化以后与三氯氧磷的反应方程式为：

（5）反应完全后，冷却到室温，加入到冰水中，调到弱碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱得到4-氯-2,6-二甲基-嘧啶。

具体实施方式

实施例：

所述4-氯-2,6-二甲基-嘧啶的合成方法制得：在3L三口瓶中加入2升的甲醇、211克乙酰乙酸乙酯及138克氢氧化钾，放热，机械搅拌约1小时，加入266克盐酸乙脒，加热回流，搅拌过夜。反应完全后，冷却到室温，过滤。滤液旋干，得黄色絮状固体。500毫升乙酸乙酯洗三次，得白色絮状固体，油泵拉干得化合物181克白色固体即4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶。在具机械搅拌、冷凝管的2L三口瓶中投入4-羟基-2,6-二甲基-嘧啶181克，分批少量多次加入500毫升三氯氧磷，有大量白雾生成。加完后滴加147克三乙胺，有大量白烟生成。加完后，加热回流，搅拌过夜。反应完全后，取一20L的桶，加入10升冰水混合物，将反应液分批倒入冰块中，并搅拌。同时保持温度低于0^oC。加完后，氢氧化钾调pH值到8-9之间。同时要保持温度不高于10 ^oC。1000毫升乙酸乙酯萃取，200毫升饱和食盐水洗涤。分出有机层，无水Na₂SO₄干燥，旋干（注：产品易挥发，要低温旋！）。硅胶过柱。低温旋蒸，油泵拉干，得4-氯-2,6-二甲基-嘧啶105g。