[发明专利]一种高位阻三级酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物中间体制备领域，具体涉及一种高位阻三级酰胺的合成方法。

背景技术

1937年，Margaret等人报道了芳基亚胺醚经查普曼重排反应得到了邻位带有羧基或酯基取代的N，N-二取代苯甲酰胺类化合物。(SomeDerivatives of Diphenylamine and a New Synthesis of N-ArylnnthrnniZicAcids and of Acridones，J.Chem.Soc.，1937，1954)，具体反应式如下：

目前，N，N-二取代苯甲酰胺或N，N-二取代乙酰胺类化合物被广泛应用于有机合成、农药、医药等领域、是这些领域中重要的化工产品的结构单元。在许多具有生理活性的分子中也含有这些结构单元。例如：抗失眠药扎来普隆(Zaleplon)、临床治疗结核病药之一番木鳖碱(Strychnine)以及止痛药芬太尼(Fentanyl)等药物中都含有多种碳氮键。

一种适用于以上化合物的较为通用的温和的方法还比较少见，现有的制备此类化合物的方法有：烯胺在氧化剂(例如：间氯过氧苯甲酸等)作用下发生重排反应生成N，N-二取代酰胺；酮肟在硫酸、多磷酸等作用下发生质子化反应，同时与羟基处于反位的基团迁移到缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺；芳基亚胺醚加热发生重排反应生成相应的N，N-二取代芳基酰胺，(Some Derivatives of Diphenylamine and aNew Synthesis of N-ArylnnthrnniZic Acids and of Acridones，J.Chem.Soc.，1937，1954；Oxidative Rearrangement of Ketimines to Amides by MCPBA andBF₃·OEt₂.Synlett 2003，112；Structural Analysis of.beta.-Turn MimicsContaining a Substituted 6-Aminocaproic Acid Linker.J.Am.Chem.Soc.1995，117，5169)。该类方法存在的主要缺陷为很难实现工业化生产，有毒及其非可用试剂的限制，低产率、多步反应以及反应底物有限等。

近年来，也有人报道了采用偶联的方法制备三级酰胺类化合物，但所选底物中很少涉及高位阻的偶联试剂，特别是亲电试剂很少选择邻位有取代基的(例如：A Simple Copper-Catalyzed Synthesis of Tertiary AcyclicAmides，Org.Lett.，2011，13，2818；Pd-Catalyzed N-Arylation of SecondaryAcyclic Amides：Catalyst Development，Scope，and Computational Study，J.Am.Chem.Soc.2009，131，16720.)。

发明内容

本发明提供了一种高位阻三级酰胺的合成方法，该合成方法具有反应产率高、所用原料毒性较小以及适用于高位阻底物的优点。

一种高位阻三级酰胺的合成方法，包括以下步骤：

将二级酰胺、高位阻卤代烃与碱分散于有机溶剂中形成悬浊液，向所述的悬浊液中加入催化量的铜盐和配体，加热至60-140℃后进行反应，反应完全之后，后处理得到所述的高位阻三级酰胺；

所述的二级酰胺的结构如式(I)所示：

所述的高位阻卤代烃的结构如式(II)所示：

所述的高位阻三级酰胺的结构如式(III)所示：

式(I)、式(II)和式(III)中，R¹、R²和R³独立地选自C₁～C₁₀烷基或任意取代的芳基；

所述的苯基上的取代基选自H、CH₃O-、CH₃-、F、Cl或-NO₂；

式(II)中，X为I或Br。

所述的合成方法用反应式表示如下：