[发明专利]洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法，它属于医药技术领域。

背景技术

洛索洛芬(Loxoprofen)，1986年7月在日本上市，商品名“乐松”，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(NSAIDs)。化学名称为2-[4-2-氧代环戊烷-1-基甲基苯基]丙酸，分子式为C₁₅H₁₈O₃，分子量为246.31， pK_a4.2，为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。在丙酮中易溶。熔点为108.5-111°C，log P（正辛醇/水分配系数对数）1.87。洛索洛芬具有抗炎、解热及镇痛作用，广泛应用于慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，腰痛病，肩周炎，颈肩腕综合征；手术后、外伤后及拔牙后的镇痛消炎；急性上呼吸道炎症的解热镇痛。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强（临床效果好），研究显示，其抗炎镇痛作用与酮洛芬、萘普生及吲哚美辛相比，强4-6倍；更快（口服30分钟血浆浓度即达峰值）；更安全（副作用小）。突出的治疗效果使其成为应用非常普遍的药物。

洛索洛芬在临床上主要有口服和外用两类制剂。用洛索洛芬治疗往往需要长期用药，本品与其它NSAIDs一样，口服用药主要不良反应也表现在胃肠道。其不良反应多为恶心、呕吐、食欲不振、胃痛，有时会出现皮疹、瘙痒、水肿，偶见休克，急性肾功能不全，肾病综合症，白细胞及血小板减少等。为此国内外药学工作者作了大量的研究工作，进行了药物新剂型的设计，主要的目标是提高疗效，减少副作用，提高患者的用药依从性。目前国内外已公开的关于洛索洛芬透皮贴剂的专利中大都是以洛索洛芬和洛索洛芬钠为主药，通过化学促进剂或其它方法促进药物的透过性。其中CN1231700A描述了一种通过洛索洛芬及其药学可用的盐与克罗米通联合应用制备外用制剂的方法，虽然也提到了洛索洛芬有机胺盐，但是专利中也强调了最优选的是钠盐，并且也没有具体的实例支持。另外，国内也有人对溶液系统中有机胺和促透剂的联合应用进行过研究，并且发表中文文章《有机胺类及不同透皮促进剂联合应用对洛索洛芬经皮渗透的影响》（光谱实验室，王飞，2012,29（3）:1766-1771），但是，考虑到贴剂的环境与溶液系统的环境不相同，导致最终的结果可能截然相反，所以很有必要对贴剂环境下的透过情况进行系统研究。考虑到皮肤屏障主要由亲脂性的角质层和亲水性的活性表皮组成，这表明具有适宜亲脂性的药物才能透过皮肤被人体吸收，因此，考虑通过离子对技术制备洛索洛芬有机胺复合物来制备透过性更好，安全性更高的外用贴剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种疗效好、副作用小、透过性好、安全性高的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法。

    为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的：

洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，它由背衬层、药物储库层及防粘层构成,其中药物储库层主要包括洛索洛芬有机胺盐、压敏胶、经皮吸收促进剂, 其中洛索洛芬的用量占压敏胶固成分含量的1%-30wt%，经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的1%-30wt%。

上述的洛索洛芬有机胺盐是洛索洛芬二乙胺、洛索洛芬三乙胺、洛索洛芬单乙醇胺、洛索洛芬二乙醇胺、洛索洛芬三乙醇胺、洛索洛芬N-羟乙基吡咯烷、洛索洛芬N-羟乙基哌啶中的任意一种。

    上述的压敏胶基质材料为硅酮、异丁烯、丙烯酸酯或纤维素类以及它们的衍生物中的一种；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。

上述的经皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、吐温-80、Transcutol P、二乙二醇单乙基醚 、司盘-80 、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮或氮酮中的一种或几种。

上述洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂的制备方法，将符合所述重量的洛索洛芬有机胺盐溶于无水乙醇，然后与压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过30～90℃干燥，然后用背衬层复合，冲切，即制成洛索洛芬盐透皮贴剂，厚度约30μm-100μm。

上述的洛索洛芬有机胺盐是通过如下方法合成：

a．将洛索洛芬溶解或均匀分散在丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、乙醇中的一种或几种的混合溶剂中；

b．在搅拌下缓慢加入等摩尔量的有机胺；

c．室温搅拌，得到目标产物。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：