[发明专利]糖皮质激素与H1受体拮抗剂的复方吸入组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及含有糖皮质激素H1受体拮抗剂的复方吸入组合物。 

背景技术：

组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。组胺通过各组织器官的H1和H2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张（发生头痛）；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。 

H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合，阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。H1受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。 

H1受体拮抗剂在具有抗过敏的作用的同时也具有副作用，其中最突出是中枢抑制作用，如嗜睡等，无论是第一代还是第二代H1受体拮抗剂均有类似的不良反应。 

该种不良反应主要是由于H1受体拮抗剂在使用中均采用口服等全身给药途径，同时药物剂量较大，基本上都在5mg/天以上，在发挥抗过敏作用的同时，也会对中枢神经系统产生不良反应。 

发明内容：

我们惊奇的发现，当微量的H1受体拮抗剂制成吸入制剂时，在治疗呼吸道的过敏反应，不良反应明显减少，尤其是在与糖皮质激素药物组成复方药物时，在治疗哮喘时也可以产生较好的作用，疗效更加明显，其效果既好于单独吸入糖皮质激素或H1受体拮抗剂，也好于先后吸入两种药物，说明两者在同时吸入时产生了协同效果。 

一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的一种或几种H1受体拮抗剂和一种或几种糖皮质激素，以及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。 

所述H1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。更优选为氯雷他定、地氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪中的一种或几种。 

所述糖皮质激素为倍氯米松、环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种，优选为环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松中的一种。 

所述的吸入药物组合物，糖皮质激素和H1受体拮抗剂的重量配比为1：0.1-10。优选为1：0.5-5。 

所述的吸入药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。优选为干粉吸入剂。所述的干粉吸入剂，活性成分的D90粒径为1～10μm。优选D90粒径为5～10μm，更优选D90粒径为5～9μm。 

所述的干粉吸入剂，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。 

所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。 

所述糖类为单糖、二糖、衍生糖，单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。 

所述载体是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。优选乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种。优选无水乳糖。 

所述的附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。所述表面活性剂优选泊洛沙姆。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。 

所述的干粉吸入剂，所述的载体的平均粒径为40～80μm。优选为50～70μm。 

所述的干粉吸入剂，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：10~1000。优选为1：10~200。 

所述的干粉吸入剂，以单次或多次剂量的形式包装为胶囊剂的方式分装。胶囊为植物胶囊。 

所述的吸入药物组合物，制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或其组合。特别优选HFA134a。