[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，包括如下步骤：

第一步，“一锅法”以7-氨基头孢烷酸为原料直接碱性水解得到7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐，不经处理的条件下将7-位氨基保护；

第二步，上一步产物7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯反应得到3-位酰胺化的产物，粗产物直接脱去头孢母核7-位氨基的保护基；

第三步，第二步产物与头孢卡品酯侧链酸的衍生物缩合，得到4-位是酸的头孢卡品酯前体；

第四步，将上步产物经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述7-氨基头孢烷酸的碱性水解，7-氨基头孢烷酸与碱的摩尔比为1：1~5，反应温度范围为-25℃~50℃，反应时间为0.5h~4h，碱包括四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述用于7-位氨基保护底物包括：二羰基二叔丁酯、对氯苯甲醛、邻氯苯甲酰氯、氯甲酸对硝基苄酯中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第二步中，所述的7-位氨基保护的7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯的反应中，两者的摩尔比为1：1~5，反应温度为：-25℃~50℃，反应溶剂为DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第三步中，头孢卡品酯侧链酸的衍生物为：-COOH，-COCl，-COOCOR,-COOR，-COSR中的一种。

6.根据权利要求1或5所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第三步中，用于缩合反应的试剂包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二环己基羰二亚胺、二异丙基羰二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-巯基-1,3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一种。

7.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，所述酯化反应是指：先将第三步得到的产物碱化得到其钠盐，然后与碘代特异戊酸酯反应。

8.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，将第三步得到的产物脱保护，然后滴加到溶有异辛酸钠的溶剂中生成钠盐，其中酸与异辛酸钠的摩尔比为1：1~5，反应的温度为-10℃~10℃，反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种。

9.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，钠盐与碘代特异戊酸酯摩尔比为1：1~1.5，反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、1,4-二氧六环中的一种。

10.根据权利要求1或7或8或9所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，酸化得到成品盐酸头孢卡品酯中所用的酸包括：三氟乙酸、盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液中的一种。