[发明专利]一种可降解的温敏型嵌段共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料及功能高分子材料的制备技术领域，特别涉及一种可降解的温敏型嵌段共聚物及其制备方法。

背景技术

聚乳酸（PLA）及其共聚物是一类生物相容性和生物降解性均优的高分子材料，由于其降解产物为二氧化碳和水，整个降解过程及降解产物对生物体无害，因此被广泛用于药物控释载体、手术缝合线和组织修复等方面的研究。聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是一种典型的具有温度响应特性的水溶性聚合物，其水溶液在最低临界溶解温度（LCST=32℃）时发生溶胶(Sol)-凝胶(Gel)转变，该温度与人体温度接近，且转变响应迅速。原子转移自由基聚合（ATRP）是制备嵌段共聚物的一种有效方法。在原子转移自由基聚合中，体系中的自由基浓度很低，自由基之间的双基终止反应得到了有效的抑制，可成功实现活性聚合，故可通过ATRP的方法合成结构规整、分子量和组成可控的嵌段共聚物。Matyjaszewski^[1]与Brittain^[2]等人报道了酰胺类的单体进行ATRP聚合，链末端活性中心的铜离子容易和单体中的酰胺基团发生钝化作用降低甚至失去活性，同时氨基也会取代活性链末端的卤原子导致单体转化率很低。选用络合能力很强的三-(N,N-二甲基氨基乙基)胺（Me₆TREN）配体与催化剂卤化亚铜（CuX）进行配合，可增强对ATRP反应的控制能力。

专利CN 102558464A^[3]设计制备了一种星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM，并对以此制备的纳米胶束进行了载药研究，证明了这种胶束在药物释控方面应用的可能性。但是作为聚合起始物质的POSS-OH为多羟基笼型结构，作为ε-己内酯开环聚合引发点的羟基含量也无法控制，因此星型嵌段共聚物的支链数目不受控制；同时，其反应溶剂为二甲基甲酰胺（DMF），溶剂中的酰胺基团容易造成活性中心的铜原子钝化，进而影响反应活性。专利CN 101053681A^[4]以MPC为引发剂，经端基修饰后引发NIPAM的ATRP聚合，制备了一种三臂二嵌段星型嵌段共聚物MPC-PNIPAM应用于血管栓塞材料，并对该物质的凝胶速度和细胞毒性进行了说明；但其采用的催化剂为1，4，8，11-四甲基-1，4，8，11-四氮杂环四癸烷（Me₄cyclam），虽然可以获得较高的单体转化率，但也缺乏可控性。以上二者在制备嵌段共聚物之前，都需要制备用以实现星型结构的多官能度分子，前者需要制备POSS-OH，后两者则需要制备三官能度的引发剂“三（2-溴代异丁酰氧基）乙胺”（TrisE）。

发明内容

本发明的目的是提供一种兼含有可降解聚乳酸（PLA）链段和温敏聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）链段的两嵌段共聚物（PLA-PNIPAM）或三嵌段共聚物（PNIPAM-PLA-PNIPAM），其可用于靶向药物控释和智能温敏开关材料。

本发明的技术方案为：将通过活性开环聚合所得的一端或双端羟基转化成烷基卤原子后的聚乳酸（PLA-X、X-PLA-X）为大分子引发剂，引发N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）单体进行原子转移自由基聚合（ATRP），制备PLA-PNIPAM或PNIPAM-PLA-PNIPAM直链型两嵌段或三嵌段共聚物。

本发明所述的可降解的温敏型嵌段共聚物为兼含有聚乳酸链段和聚N-异丙基丙烯酰胺链段的直链型两嵌段共聚物或三嵌段共聚物；所述的两嵌段共聚物中聚乳酸链段为第一链段，聚合度为15-83，聚N-异丙基丙烯酰胺链段为第二链段，聚合度为10-26；所述的三嵌段共聚物中聚乳酸链段为中间链段，聚合度为32-69，聚N-异丙基丙烯酰胺链段为双端链段，聚合度为11-24；所述的聚乳酸链段具有可降解性，聚N-异丙基丙烯酰胺链段具有温敏性。

将上述可降解的温敏型嵌段共聚物0.01g-0.05g溶于1ml DMF中，然后加入10-20ml去离子水形成温敏型可降解胶束，该胶束以聚乳酸为内核，聚N-异丙基丙烯酰胺为壳；该胶束随着温度升高，粒径变小，当温度降低，粒径增大。

本发明所述的可降解的温敏型嵌段共聚物的制备方法为：以PLA-X或X-PLA-X为大分子引发剂引发N-异丙基丙烯酰胺单体进行原子转移自由基聚合得到直链型两嵌段共聚物或三嵌段共聚物；X为Br或者Cl；PLA为聚乳酸，聚合度为12-83。

所述的聚乳酸为聚（D,L-乳酸）、聚（D-乳酸）或者聚（L-乳酸）。

本发明所述的可降解的温敏型嵌段共聚物的具体制备步骤为：