[发明专利]一种制备4-氨基邻苯二酚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-氨基邻苯二酚的一种合成新工艺。 

背景技术

4-氨基邻苯二酚是合成一种类维生素A酸衍生物的重要中间体。类维生素A酸是一类含富电子共轭体系的天然药物，具有良好的亲脂性和抑制肿瘤的发生以及抑制癌细胞的繁殖和扩散等多方面的药理作用。目前，为了获得高效低毒的新型类维生素A酸前药，药物化学家们开展了大量的研究工作并取得了一些研究成果，其中，Um. Soo-Jong等（WO02090857）以4-氨基邻苯二酚为中间体合成了一系列具有抗癌活性的衍生物。因此，研究4-氨基邻苯二酚的合成方法具有实际应用价值。 

现有合成4-氨基邻苯二酚的方法如下： 

1. 通过合成4-硝基邻苯二酚再还原得到4-氨基邻苯二酚

合成4-硝基邻苯二酚再还原得到4-氨基邻苯二酚的4条途径如反应式一：  

反应式一

其中，4-硝基邻苯二酚还原得到4-氨基邻苯二酚的这一步反应容易进行，并且产率较高。

使用的还原剂有： 

①Zn/HCl （中国发明专利1282730）

②N₂H₄^.H₂O,兰尼镍（US7713994）

③Pd/C,H₂（PCT Int. Appl.2002096857）

于是，合成4-硝基邻苯二酚就成为关键所在。但是，以上4条路线在合成4-硝基邻苯二酚过程中都存在一些问题：

（1）路线一以对硝基苯酚为原料，用氯酸钾和浓盐酸氯化，再水解，得到4-硝基邻苯二酚。由于氯酸钾和浓盐酸会产生氯气，生产过程中存在一些不安全因素；

（2）路线二以2-氨基-4-硝基苯酚为原料 ，经重氮化水解得到4-硝基邻苯二酚。但是反应中极易形成偶氮化合物，产率非常低；

（3）路线三以2-氨基-5-硝基苯酚为原料，在强碱性条件下以-OH取代-NH₂得到4-硝基邻苯二酚。该路线虽收率高达95%，但该原料难以得到，不适于工业生产；

（4）路线四以邻苯二酚为原料，硝化得到3-硝基邻苯二酚， 4-硝基邻苯二酚和 3 ,4-二硝基邻苯二酚等，产物复杂，沸点高，难以分离。针对第四条路线的缺点，有文献对此做了一些改进：蒋成君等【化学试剂，2007，29（2），765】对硝化方法和后处理进行了一些改进，用硫酸和亚硝酸钠的混合液代替硝酸，再采用重结晶的方法对产物进行分离提纯，经过改进后收率达到 65 %，但总收率仍然偏低；Tajik H. 等【J. Iran. Chem. Soc., 2009，6（1），159】在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐中进行此反应，可将反应选择性提高，以90%的收率得到4-硝基邻苯二酚，该路线虽然收率提高了，但离子液体成本太高，不适于工业生产；另外，Karimi Zarchi, M. A.等【J. Appl. Poly. Sci.，2011，121(1)，582】采用一种聚合物支撑的亚硝酸钠作为硝化剂，可以将该反应收率提高到92%，但程序复杂，同样不适于工业生产。

2. 保护酚羟基再硝化还原脱保护得到4-氨基邻苯二酚 

由于合成4-硝基邻苯二酚再还原的反应路线中存在上述各种问题，于是研究者们提出通过保护邻苯二酚的两个羟基，再硝化，再还原脱保护的方法来合成4-氨基邻苯二酚。

文献（Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2011，344，557–563）以邻苯二酚为原料，甲基保护后再硝化，然后还原硝基，最后脱甲基，其合成路线如反应式二： 

反应式二

该路线虽解决了硝基定位的问题，但需要五步反应，路线较长，并且最后用三溴化硼脱甲基时需要低温和氮气保护，收率只有64%，生产成本较高，因此也不是制备4-氨基邻苯二酚的好方法。

综上所述，目前制备4-氨基邻苯二酚的方法都不是较佳的方法。 

发明内容

本发明的目的在于公开一种合成4-氨基邻苯二酚的方法，此化合物可用于合成具有抗癌活性的类维生素A酸的衍生物，是一个有用的中间体。 

本发明设计了一种制备4-氨基邻苯二酚的路线：以邻苯二酚为原料，先进行苄基保护，再进行硝化和还原得到4-氨基邻苯二酚，合成路线如反应式三： 

反应式三