[发明专利]联苯环辛烯型木脂素及其微生物转化产物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是用于治疗和预防与小胶质细胞活化有关的疾病的联苯环辛烯型木脂素及其微生物转化产物。

背景技术

    小胶质细胞是脑内具有巨噬细胞类似功能的一类细胞，在中枢神经系统的炎症进程中发挥重要作用。中枢神经系统的多种病理状态均可激活小胶质细胞，例如创伤和中风、炎症反应和神经退行性疾病等。小胶质细胞的适度激活对神经元具有保护作用，然而过度激活的小胶质细胞释放大量的神经毒性因子，从而调节和影响脑内其他细胞生长发育的生理过程，参与了病理过程的启动、进展以及最后结局，介导并加重机体组织的损害。总之，小胶质细胞活化在缺血缺氧性脑病、神经退行性疾病的病理过程中发挥着重要的作用。因此抑制小胶质细胞活化，被认为可能成为有效防治神经退行性疾病、改善脑缺血脑损伤的重要策略。

现代中药学研究表明，传统归肾经的中药大多具有中枢样的作用，对于脑的学习记忆具有正向调控作用。中药归肾经代表药物之一五味子具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止安、宁心安神的功效。联苯环辛烯型木脂素是来源于五味子中的一类低极性小分子化合物，有报道称，五味子醇甲（schizandrin, SCH）和五味子醇乙（gomsin A, GMA）具有抑制小胶质细胞活化作用，对于改善小鼠学习记忆能力有明显作用，提示联苯环辛烯型木脂素类成分可能成为治疗小胶质细胞活化相关疾病的候选药物，用于治疗神经炎症、改善脑损伤等临床疾病。

发明内容

    本发明的目的在于公开一类预防和治疗小胶质细胞活化相关疾病的，具有通式（I）的联苯环辛烯类木脂素或者以通式（I）为底物，采用微生物转化法得到的化合物及其衍生物、立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物，以及其所形成的在药学上可接受的盐或溶剂化物。

    具有通式(I)的联苯环辛烯类木脂素的结构如式I所示：

          （I）

  式中：

可以为三种构象：联苯S构型TBC（扭船椅式）八元环构象；联苯R构型TBC（扭船椅式）八元环构象；联苯S构型TB（扭船式）八元环构象。

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆是氢，羟基，甲氧基，当归酸酯，乙酸酯、苯甲酸酯、顺芷酸酯或邻位亚甲二氧基。

R₇，R₈是氢，羟基，甲氧基，酮基，当归酸酯，乙酸酯、苯甲酸酯、顺芷酸酯，可以与氧原子形成三元氧桥，或与R₃，R₄位形成大环内酯，若为手型中心，其构型可为S型或R型。

R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂是氢，甲基，羟基，酮基或双键，若为手型中心，其构型可为S型或R型。

    对于本领域的技术人员而言，所述的药学上可接受的盐是指与无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、碳酸，有机酸如甲酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、萘磺酸、葡萄糖酸，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱土金属如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡萄糖胺，三-（羟甲基）-甲胺形成的化学计量形式和非化学计量形式的盐。

在本发明的一些实施方案中，具有通式(I)的木脂素类化合物可以制备成晶形或非晶形，并且如果是晶体，则其可以任选成为溶剂化物，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物（水合物）以及含有可变量溶剂（例如水）的化合物。

本发明在另一方面提供一种药物组合物，采用以单体化合物或者选择其中任意两个或者多个单体以任意比例进行组合的复方形式，其中可含有具有通式(I)的木脂素类化合物、其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。

    在本发明的药物组合物中，还可选含有任何适用的药用辅料或载体。该药用辅料或载体是任何适用于制备该制剂的常规药用辅料或载体。

    本发明的药物组合物可以使用各种合适的剂型。该剂型是按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型。

根据本发明的一些实施方案，所述与小胶质细胞活化相关疾病包括阿尔茨海默疾病，Creutzfeldt-Jakob病，缺血性中风等中枢神经炎症疾病。