[发明专利]白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗系统性红斑狼疮的组合物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及自身免疫性疾病的领域，具体而言涉及预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的领域，更具体地本发明涉及白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的组合物中的用途。 

背景技术

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多系统器官组织的自身免疫性疾病，血清中存在以抗核抗体、抗dsDNA抗体为代表的多种自身抗体，肾脏是最常受累的器官。 

SLE确切病因和发病机理尚不完全清楚，可能与遗传和环境因素有关（Tsokos GC，2011；Rahman A等人，2008；Sestak AL等人，2007）。目前认为： 

(1)SLE发病和CD4+T细胞异常活化刺激B细胞不断产生自身抗体有关。血循环中抗原抗体复合物或肾脏原位形成的抗原抗体复合物沉积激活补体，引起细胞浸润，凝血因子活化和炎症介质释放，引起自身免疫性复合物性肾炎（III型免疫反应）。致病性抗体如抗红细胞抗体、抗磷脂抗体、抗SSA抗体通过II型免疫反应引起组织损伤。 

(2)SLE的发病还与NK细胞和Treg细胞功能异常有关。 

(3)细胞因子如IL-10、IL-6、IFN、BLyS、TNF，炎症分子参与了SLE的发生发展。 

(4)此外与细胞凋亡异常等有关（Munoz LE等人，2008）。 

目前治疗SLE主要使用免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、吗替考酚酯等；它们可以抑制免疫反应的一个或多个环节，如糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制辅助性T细胞和B细胞，使抗体生成减少，抑制细胞因子如IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α等基因表达；环磷酰胺能抑制杀伤淋巴细胞尤其是B 细胞，抑制免疫反应。上述免疫抑制剂的应用使SLE患者的预后有了很大改观，但是它们对机体免疫反应的抑制缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用，长期应用除各自的毒性外，还可降低机体抵抗力诱发感染，有些还可抑制骨髓造血功能，影响生殖系统功能，增加肿瘤发生率。近年来人们对生物制剂治疗SLE作了大量研究，抗CD20单抗已被用于治疗SLE，但其价格昂贵，其远期收益与风险仍难以评价。目前仍有相当部分SLE患者对目前药物疗效差，约5-20%患者最终进展为终末期肾功能衰竭。SLE的并发症和长期治疗引起的副作用是严重影响患者预后的重要因素。SLE患者肾功能不全、中枢神经狼疮、并发感染、心血管事件、早发性血管硬化成了目前棘手难题（Danila MI等人，2009）。SLE仍然严重危害着人类健康，因此开发对SLE预防更有效更安全的药物甚为重要。 

白藜芦醇（Resveratrol，Resv），化学名3,5,4-三羟基苯二烯（结构式如下式），于1940年首次从毛叶藜芦的根部提取。它广泛存在于植物和水果中，在红葡萄皮中尤其丰富。 

大量研究发现它是还具有抗氧化、抗炎和调节血脂的作用（Nakata R等人，2012）。例如，申请号为200610037290.2的中国专利申请公开了白藜芦醇在制备治疗帕金森病药物中的应用，白藜芦醇具有抑制脂质过氧化及自由基清除作用，使氧自由基产生和清除处于动态平衡中，从而延缓PD的病情进展。申请号为200810239145.1的中国专利申请公开了白藜芦醇和柚皮素抑制转化生长因子-B1水平升高，用于制备预防或治疗糖尿病肾病药物的应用。有研究表明，白藜芦醇可活化心血管系统内皮细胞一氧化氮合酶增加NO合成，表现松驰血管的作用。白藜芦醇对肺动脉高压具有抑制作用，其作用机理与NO有关。申请号为200610031480.3的中国专利申请公开了一种含有自藜芦醇和白藜芦醇苷的中药组合物，其对减轻和控制高脂血症及动脉硬化有很好的防治作用。 

此外，近年来人们对白藜芦醇在免疫方面的作用诸如免疫细胞、 自身免疫病动物模型作用进行了研究。 

类风湿关节炎是以对称性多关节炎为主要临床表现为自身免疫性疾病。胶原诱导关节炎是目前用于研究RA的常用模型。白藜芦醇对胶原诱导DBA1鼠关节炎有预防和治疗作用，可降低小鼠关节炎的发生率，减轻关节软骨的破坏，抑制Th17和B细胞，降低血清抗胶原蛋白抗体IgG2α和IgG1水平，降低Il-17、INF-γ、TNF-α、IL-13、IL-5等细胞因子（Xuzhu G等人，2012）。