[发明专利]沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法

说明书

本发明属化学合成领域，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法。

背景技术

2- 氰基-4’-甲基联苯( 商品名: 沙坦联苯,Sartanbiphenyl) 是沙坦类抗高血压药物（如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）的关键中间体。沙坦类药物具有作用广泛、降压作用显著、服用方便、副作用小等特点，随着近年来一大批药物进入市场, 2- 氰基- 4’- 甲基联苯中间体的市场用量日益增长, 研究2- 氰基- 4’-甲基联苯的制备技术显得尤为重要。

2-氰基- 4’-甲基联苯的CAS登录号为：114772-53-1；英 文 名：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl，别名为4'-Methylbiphenyl-2-carbonitrile, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl；分子结构为：

                                                 

CN200810061175.8公开了一种降血压药AⅡRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法，以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤制备4’-甲基-2-联苯，反应路线长、产率不高。J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.9.p2919利用对一溴甲苯为起始原料，在t-BuLi及-78℃下与ZnCl₂反应，最后加入邻一溴苯甲腈与Ni(PPh₃)₂Cl₂制得CMBP，此条件温度不利于工业生产， 另外所使用试剂亦较昂贵，生产成本高，如下所示：

 

EP0566468利用邻氯苯腈为起始原料与对溴甲苯的格林纳试剂，在MnCl₂，Pd(PPh₃)₄ 的催化剂下可制得CMBP，如下所示：

利用格氏试剂操作复杂、需无水无氧操作，制备成本高，不利于工业上生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的化学制备方法。

本发明的合成方法如下：

一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括下列步骤：

1）将对溴甲苯溶入有机溶剂；

2）加入催化剂，并继续搅拌10～30min；

3）滴入邻氯苄腈，于室温下搅拌2～4 h；

4）冷至室温, 加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层；

5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体。

优选的，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。更优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。更优选的，有机溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，甲苯：N,N-二甲基甲酰胺＝1～2：1，体积比。溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同溶剂的差异性很大。溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，甲苯与N,N-二甲基甲酰胺为2：1时，反应的选择性最好。

步骤1）中，对溴甲苯的浓度为0.5~2mol/L。

步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：