[发明专利]用于治疗潜伏性结核的喹啉衍生物

说明书

本申请是申请日为2005年12月8日、申请号为200580044797.4、发明名称为“用于治疗潜伏性结核的喹啉衍生物”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及式(Ia)或(Ib)化合物治疗潜伏性结核的用途。

发明背景

结核分枝杆菌每年导致两百万以上人口死亡，并且是感染HIV¹患者死亡的主要原因。尽管几十年来的结核(TB)控制计划，约二十亿人口无症状的感染了M.结核。在其生命期间²，这些人中10％处于TB发病的危险。TB的全球流行通过患有TB的HIV患者传染和多耐药TB菌株(MDR-TB)的增加而推动。潜伏性TB的再活化是发病的高风险因素，并且在HIV患者¹中占32％的死亡率。为了控制TB传染病，需要发现可以杀死休眠或潜伏TB杆菌的新药。休眠TB可通过多种因素复活以导致疾病，例如通过使用免疫抑制剂类抗体抑制宿主对肿瘤坏死因子α或干扰素-γ的免疫。一旦HIV阳性，患者对潜伏性TB唯一有效的预防性治疗为2-3月的利福平、吡嗪酰胺治疗方案^3，4。治疗方式的效果仍然不明确，并且治疗时间在受资源限制的环境中也是重要的限制。因此仍然急需发现新药，其可作为患有潜伏TB杆菌的患者的化学预防药物。

结核杆菌通过吸入进入健康人体；它们被肺部的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效免疫反应和肉牙瘤的形成，这由感染M.结核的被T细胞环绕的巨噬细胞组成。6-8周后，通过具有特定细胞外杆菌、被巨噬细胞环绕的干酪材料、上皮细胞和淋巴样组织层在周边的坏死和累积，宿主免疫应答导致受感染细胞的死亡⁵。在健康个体的情况下，大多数分枝杆菌在这些环境中被杀死，并且仅仅少部分杆菌仍然存活，并且以非复制、代谢减退状态存在，并且对例如异烟肼的抗TB药物具有抗药性⁶。即便是个体生命中没有显示任何疾病症状，这些杆菌仍然可以保持在改变的生理环境中。然而，在10％的这些情况下潜伏杆菌可以复活并致病。这些持续存活(persistant)细菌发展的一个前提是人疾病的合适的病理环境，即降低的氧张力、营养限制和酸性pH⁷。这些因素已经假定使得这些细菌对主要抗分枝杆菌药具有表型抗药性⁷。

WO 2004/011436中公开了用于治疗分枝杆菌疾病的取代喹啉衍生物。所述文件公开了取代喹啉衍生物对敏感、易感分枝杆菌菌株的抗分枝杆菌性质，然而对潜伏、休眠、持续存活的分枝杆菌没有效力。

我们现已发现WO 2004/011436中的化合物，特别是下面定义的式(Ia)和(Ib)化合物具有杀菌性质：有效杀灭休眠、潜伏、持续存活的分枝杆菌，特别是结核杆菌，并由此可用于治疗潜伏性TB。由此大大提高了战胜TB的能力。

附图简述

图1：通过荧光素酶计算得到的不同药物对休眠M.bovis的效果(RLU：相对荧光单位)(7天厌氧生活后，细菌悬浮在没有药物的介质中5天)。

图2A：不同药物对休眠M.bovis的效果(CFU：菌落形成单元)(记载了厌氧生活2天后确定的CFU)。

图2B：不同药物对休眠M.bovis的效果(CFU：菌落形成单元)(记载了厌氧生活5天后确定的CFU)。

图3：不同药物对休眠M.结核的效果(Wayne模型)。

发明

因此，本发明涉及式(Ia)或(Ib)化合物用于制备治疗潜伏性结核的药物的应用，其中式(Ia)或(Ib)化合物为：

其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季铵、其N-氧化物、其互变异构体或其立体化学同分异构形式，其中

R¹为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；

p为1，2，3或4的整数，

R²为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基，或式基团，其中Y为CH₂、O、S、NH或N-烷基，

R³为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基，

q为0、1，2，3或4的整数，

R⁴和R⁵每个独立地为氢、烷基或苄基；或