[发明专利]一种头孢类化合物及其药学可接受盐

说明书

技术领域

    本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢类化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物或其盐的药物组合物，以及在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

背景技术  

细菌致感染是最为常见的致病因素，是最为常见的影响人类健康的疾病，严重感染可致人死亡。我国生产各类抗生素的药企有1000多家，然而由于大部分厂家没有自主知识产权的专有品种，因而生产的同质化严重，竞争十分激烈。

抗生素药物主要有β-内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类等四类。其中，β-内酰胺类在抗菌谱、服用量、毒副作用方面有优势。而β-内酰胺类药物又可分为青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺药物等几种。相较于青霉素类药物，头孢菌素耐酸、耐酶、广谱、与青霉素无交叉耐药。头孢类药物自二十世纪六十年代发现并应用于临床，经过二十年的研究发展，在二十世纪八九十年代蓬勃发展，现在已经成了应用最广泛最为重要的一线用药。头孢的发展至今已经历了四代：第一代头孢菌素对大多数球菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌）及部分杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等）有良好杀灭作用，但大多数革兰阴性菌不敏感。第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌性能与第一代相近，对革兰阴性菌的作用加强，比第一代应用更为广泛。第三代头孢菌素比第二代对革兰氏阴性菌的抗菌作用更强，对阴性菌产生的β-内酰胺酶更为稳定，对肠杆菌科的抗菌活性尤为突出，其中某些头孢菌素对绿脓杆菌有较强作用，但总的来说对革兰氏阳性菌特别是金葡萄的作用较差，所以主要用于革兰氏阴性感染。第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均大大提高，尤其是对铜绿假单孢菌的活性较好。目前已经上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。由于四代头孢在临床上的广泛使用，致使其对四代头孢产生了一定的耐药性，极大地影响了抗菌疗效，限制了其在临床上的应用，因此，目前迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。

发明内容

为了发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种，本发明提供一种头孢类化合物，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌和其他难控制菌具有更好抑制活性。

本发明的技术方案如下：

一种具有如下结构式的头孢类化合物及其药学可接受盐：

其中R1或R2分别选自氢原子；氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基；

任选被羧基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、硝基、氰基、氨基、羟基或卤素原子取代的C1-6烷基；      

任选被卤素、氨基或羟基取代的C2-6烯基；

任选被卤素取代的C2-6炔基；     

任选取代的C6-12芳基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

任选取代的C3-5环烷基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

任选取代的5-8元杂芳基或5-8元杂环基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，苯基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

或者R1，R2和所连接的氮原子一起形成3-10元的杂环或杂芳环；所述杂环或杂芳环任选被如下取代基取代：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

或R6为H，R7选自磷酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1或2。

术语解释：

    本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；优选氟原子、氯原子、溴原子；更优选氟原子、氯原子；