[发明专利]四氯化锡-亚硝酸钠体系合成亚硝脲类抗肿瘤药物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域。具体地说，涉及四氯化锡-亚硝酸钠体系合成亚硝脲类抗肿瘤药物的方法。

背景技术

目前的亚硝脲类抗肿瘤药物的结构式为亚硝脲类抗肿瘤药物前体的结构式为其中取代基R分别为：

其对应的亚硝脲类抗肿瘤药物分别为：A为卡莫司汀，B为洛莫司汀，C为司莫司汀，D为尼莫司汀，E为福莫司汀，F为雷莫司汀。

亚硝化是合成亚硝脲类抗肿瘤药物的关键步骤之一，因为它往往是发生在最后步骤中，它收率的高低对合成亚硝脲类抗肿瘤药物的成本起到了决定性的作用。传统的方法大多使用无水的甲酸/亚硝酸钠体系或者15%盐酸/亚硝酸钠体系；使用这类体系做亚硝化反应，往往收率都只在20～85%之间，而且后处理也比较繁琐，复杂。

Johnston,T.P.et al.;JMC vol.6;(1963);p.669-681，采用亚硝酸钠/甲酸体系：将1,3-双(2-氯乙基)脲溶于甲酸中，逐滴加入亚硝酸钠溶液，0℃下搅拌至容器内全是固体，最后用冷水冲洗2～3次，真空除去溶剂，得到卡莫司汀，收率在71%。其反应式如下：

Lown,J.William;Chauhan,Shive M.S.;JOC;vol.46;(1981);p.5309-5321，采用亚硝酸钠/甲酸体系：将1-(2-氯乙基）-环己烷脲溶于甲酸中，逐滴加入亚硝酸溶液，0℃搅拌。经过冷水处理，真空除去溶剂后得到洛莫司汀，收率为60%。其反应式如下：

Johnston,T.P.et al.;JMC;vol.9;(1966);p.892-911，采用亚硝酸钠/甲酸体系：将1-(2-氯乙基)-3–(4-甲基环己基)脲溶于甲酸中，逐滴加入亚硝酸钠溶液，0℃下搅拌，经过冷水冲洗，真空除去溶剂得到司莫司汀，收率为84%。其反应式如下：

US4003901A1采用亚硝酸钠/盐酸体系：将1-(5-(4-氨基-2-甲基)嘧啶基)-3-(2-氯乙基)脲溶于5%的盐酸溶液中，加入亚硝酸钠，在0～10℃搅拌1小时，加入碳酸钠中和盐酸，用冷水冲洗产物，得到尼莫司汀，收率为20%。其反应式如下：

US4567169A1采用亚硝酸钠/甲酸体系：将1-(3-(2-氯乙基)脲基)二乙基磷溶于甲酸溶液中，加入亚硝酸钠0℃搅拌30分钟，加入水淬灭后，真空除去溶剂，得到福莫司汀，收率在52%。其反应式如下：

Sosnovsky,G.;Rao,Nuti Uma Maheshwara;J.Pharm.Sci.;vol.80;nb.7;(1991);p.693-699.采用亚硝酸钠/盐酸体系：将1-(2-氯乙基)-3-(2-(3,4,5-三羟基-6-甲氧基)四氢吡喃基)脲和亚硝酸钠溶于乙醇水溶液中，，逐滴加入盐酸溶液，在0-25℃下反应2.5小时，产物用乙醚冲洗，得到雷莫司汀，收率在42%。其反应式如下：

上述方法采用甲酸/亚硝酸钠体系产率在60～85%之间，采用盐酸/亚硝酸钠体系产率在20～50%之间。对比之下传统的硝化反应多采用产率较高的甲酸/亚硝酸钠体系，在后处理部分，用真空除去溶剂。但是甲酸很不容易用真空除去，并且甲酸有腐蚀性，长时间使用的话对真空泵有腐蚀作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是传统合成方法产率低，后处理繁琐。

本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种四氯化锡-亚硝酸钠体系合成亚硝脲类抗肿瘤药物的方法。

四氯化锡-亚硝酸钠体系合成亚硝脲类抗肿瘤药物的方法，包括以下步骤：

a、将四氯化锡、亚硝脲类抗肿瘤药物前体和亚硝酸钠加到氯代烷烃中,搅拌反应2～5小时；所述的加入四氯化锡、亚硝脲类抗肿瘤药物前体和亚硝酸钠的摩尔比为1.0～2.0︰1.0︰1.0～2.0；所述的氯代烷烃是含有1～4个氯原子取代的C1～C4烷烃；

b、过滤除去不溶物，滤液用饱和的弱碱性溶液洗涤，然后干燥；

c、干燥后的滤液除去氯代烷烃，所得的固体重结晶，得到亚硝脲类抗肿瘤药物。

其中，上述方法的步骤a中，所述的反应是在室温下进行的。

其中，上述方法的步骤a中，所述的氯代烷烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2－二氯乙烷中的至少一种。