[发明专利]氨噻肟酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明是一种氨噻肟酸的合成方法，属于含有1,3噻唑环的杂环化合物合成方法，特别涉及不含其他稠环的环原子间有两个双键的杂环化合物的制备方法。

背景技术

氨噻肟酸化学名称为2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑)-4-乙酸，英文名为2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid，结构式为：

氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，是用于合成第三代头孢菌素的原料。氨噻肟酸头孢菌素类抗生素对于由一些耐药菌和难控制的病原菌所致的感染都有良好的疗效，而且毒性低、广谱长效，其疗效比青霉素高数十倍。利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢噻林等。

传统的制备氨噻肟酸的方法主要有：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、4-乙酰乙酸乙酯法。

上述现有技术中，氨噻肟酸的合成方法尚存在如下技术问题：

（1）生产周期长，生产过程中的中间产物不易检测，使用生产设备多生产成本高，生产产生的废水多，三废多。

（2）亚硝化反应工艺过程为非均相反应，不但反应速度慢导致周期长，而且收率低。

（3）氯化工艺过程中以氯气为氯化剂，反应不易控制，且其毒性大，存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨噻肟酸的合成方法，缩短反应周期，提高反应速率。

本发明所述的氨噻肟酸的合成方法，按以下步骤进行：

（1）制备氨噻肟酸乙酯

肟化剂采用亚硝酸酯加冰醋酸，其重量分数的比例为亚硝酸酯：冰醋酸为1:1~5，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯的1~3倍，在0~5℃下，乙酰乙酸乙酯与肟化剂在溶剂中反应1~4小时，通入N₂1小时除去剩余的肟化剂；然后往溶剂中加入相转移催化剂，加入烃化试剂硫酸二甲酯进行反应，控制反应体系温度为5~15℃，pH值为8~10，反应时间为2~4小时，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯的1~1.5倍；反应完成后加入一定量的有机碱，再加入三光气溶液，控制反应温度10~20℃，反应时间1~3小时，其中三光气的重量分数为乙酰乙酸乙酯的0.4~1.0倍，有机碱的重量分数为三光气的1%~5%；加入一定量的硫脲与醋酸钠，其用量为乙酰乙酸乙酯用量的0.3~0.7倍和0.5~1.2倍，在相转移催化剂的作用下，控制反应温度为20~40℃，反应3~5小时，调节pH值，降温析晶，得氨噻肟酸乙酯；

（2）水解：制备氨噻肟酸粗品

将步骤（1）中制备的氨噻肟酸乙酯溶于一定量的氢氧化钠溶液中，氢氧化钠溶液的浓度为氢氧化钠：水=1:3~8，氢氧化钠溶液的用量为氨噻肟酸乙酯的2~8倍，控制温度在20~50℃，搅拌反应2~5小时，反应完成后，用活性炭脱色，调节pH值，降温析晶，得氨噻肟酸粗品；

（3）精制：制备氨噻肟酸

氨噻肟酸粗品在适当溶剂中回流1~8小时，降温析晶，得到精制的氨噻肟酸产品。

其中：

步骤（1）中肟化剂中亚硝化试剂由亚硝酸钠无机盐改为有机的亚硝酸酯，有机的亚硝酸酯更适合此溶剂体系，亚硝化效果好。

步骤（1）中所述的亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸正丙酯中的一种。

步骤（1）中所述的溶剂为乙醇溶液，其用量为乙酰乙酸乙酯的2~5倍。

步骤（1）中所述的相转移催化剂为四丁基碘化铵、十六烷基三甲基溴化铵或苄基三乙基溴化铵中的一种，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯体积的0.5~10%。

步骤（1）中所述的有机碱为三乙胺或DMF。

步骤（1）中所述的调节pH值所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的一种。

步骤（2）中所述的pH值的范围为2~3。

步骤（3）中诉述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种。

本发明具有以下优点：

1.采用一锅法的方法，在一个反应容器中完成乙酰乙酸乙酯的肟化、烃化、氯化、环合制备氨噻肟酸乙酯，简化了操作过程，降低了生产成本，减少了三废的排放。

2.提供了一种适合于均相肟化反应的肟化剂体系，以提高反应速率，缩短生产周期。

3.提供的氯化剂毒性小，操作安全、方便、易于控制。

4.氨噻肟酸产品的收率≥79.1%。

5.氨噻肟酸产品的纯度≥99.20%，熔点：181.0~183.6℃。