[发明专利]一种达沙替尼药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼药用组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

达沙替尼（dasatinib/Sprycel），由美国百时美施贵宝（BMS）公司开发，于2006年首次在美国以一水合物的片剂形式上市（结构式如下式I所示），用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。目前该药已经在全世界大多数国家被批准。疗效较持久，安全性较高。

达沙替尼一水合物的化学名称：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，分子式C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.H₂O，分子量506.02。达沙替尼一水合物为白色结晶性粉末，pH依赖性溶解度，微溶于丙酮、乙醇、甲醇、聚乙二醇，不溶于玉米油，稳定性良好。结构式如下式I:

I.达沙替尼一水合物

II.达沙替尼无水物

中国专利CN1980909A中公开了达沙替尼的五种晶态形式即一水合物、丁醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、纯形式的N-6（无水物的形式）、纯形式的TIHI-7（无水物的形式）并披露了相应晶态形式的制备方法。其中达沙替尼一水物的制备工艺复杂，而达沙替尼纯形式(即达沙替尼无水物，结构式如上式II)的制备工艺简单，适合于工业化生产。但达沙替尼无水物在水中饱和溶解度较大，约为一水合物的3倍，容易导致无水物制备的普通片剂溶出过快，药物突释引起不良反应，药效持续时间缩短。

中国专利CN102429880A通过控制达沙替尼无水物粒度（D₉₀为100~150μm）减少药物突释，其制备方法为：将达沙替尼无水物加入有机溶剂中，得到浆料；加热至回流，得到澄清溶液；降温，使溶液温度下降5~15℃，得到悬浊液；再经5~15小时降温至室温；过滤，将得到的固体于40~60℃真空干燥。其中1克达沙替尼无水物需加入10~50mL有机溶剂。该工艺的不足之处在于：通过对已制得的达沙替尼无水物（纯形式的N-6）的再处理得到所需粒度的原料，工艺过程需使用大量的有机溶剂，且工艺复杂，周期较长，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种直接用达沙替尼无水物的达沙替尼药用组合物及其制备方法，具有与达沙替尼一水物药物组合物相似的体外溶出特性，适于临床用药。

本发明的技术方案如下：

一种达沙替尼药物组合物，含有有效量的达沙替尼及药用辅料，所述达沙替尼为无水物，所述药用辅料中含有重量百分比3%-15%的阻滞剂；所述阻滞剂为亲水性凝胶材料，选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、卡波普或海藻酸盐。

所述阻滞剂以干粉状态与达沙替尼及其他药用辅料粉末混合。

根据本发明优选的，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素。

根据本发明优选的，所述药物组合物中各组份含量按重量百分比为：达沙替尼15%-35%、填充剂30%-70%、崩解剂1%-10%、阻滞剂3%-15%、粘合剂1%-5%、润滑剂0.5%-5%。

根据本发明优选的，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中之一或组合，其中优选乳糖和微晶纤维素的组合；进一步优选所述填充剂为乳糖和微晶纤维素按重量比（1~1.5）:（1~1.5）的组合。

根据本发明优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；进一步优选所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

根据本发明优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮，优选羟丙基纤维素。

根据本发明优选的，所述润滑剂优选硬脂酸镁。加入适量润滑剂用以提高片剂的流动性。

根据本发明优选的，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素按重量比（1~1.5）:（1~1.5）的组合，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述阻滞剂为羟丙甲基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。