[发明专利]一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及咪唑类衍生物，尤其是化合物2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺及其在作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用、在制备减轻、改善、预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的药物中的应用。 

背景技术

II型糖尿病占总糖尿病的90%，其主要发病机制是胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素分泌障碍。II型糖尿病病人多伴随有肥胖、高血压、高甘油三脂或高胆固醇血症，高血脂是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱的主要原因之一。目前常用的降糖药有：胰岛素、磺脲类药物、非磺脲类胰岛素促分泌剂、双胍类降糖药、胰岛素增敏剂等，这几类降糖药作用快、疗效好、但毒副作用强，对肝、肾等器官损害，部分糖尿病人对胰岛素表现明显的抗药性。因此，通过合成新型化合物和发现新的蛋白作用靶点寻找新的安全有效的抗糖尿病药物是目前有效的重要方法。

Sirtuin蛋白家族是一类在进化过程中非常保守的蛋白酶。该家族中首先被发现并研究的是酵母的Sir2蛋白，研究证明Sir2被视为直接连接生物代谢状态与寿命的关键分子。而且在哺乳动物中SIRT1与Sir2的同源性最高。SIRT1广泛表达于哺乳动物组织中，在限制热量摄入或脑、肝脏、脂肪组织、肾脏和肌肉处于禁食状态下，SIRT1表达增加。SIRT1通过转录调控，调节肝脏的糖脂代谢，肌肉组织的分化，脂肪组织形成等多种与代谢调节有关的生理过程。

新型SIRT1小分子激动剂（如SRT1460、SRT1720和SRT2183），其化学结构与白藜芦醇完全无关，但激活SIRT1活性的能力高于白藜芦醇1000倍。还有一些嘧啶并恶唑类化合物也被证明是SIRT1的激动剂，并且比白藜芦醇的活性更具潜力。研究结果显示，这些小分子激动剂可以产生与限制饮食和加强锻炼的同等效应，能改善胰岛素敏感性，降低葡萄糖浓度并增强线粒体功能。大鼠高胰岛素血症的血糖钳夹试验显示，小分子SIRT1激动剂能改善全身血糖的内环境平衡和脂肪组织、骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性。

通过酵母Sir2基因和小鼠体内测试筛选自主开发的苯并咪唑衍生物来激活SIRT1，从而寻找出高效低毒的防治糖尿病及其并发症的候选药物，至今尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的苯并咪唑衍生物及其制备方法，该苯并咪唑衍生物可应用于制备减轻、改善、预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的候选药物。

本发明实现目的的技术方案是：

一种苯并咪唑衍生物，所述苯并咪唑衍生物为2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其结构式如下：

如权上所述的苯并咪唑衍生物的制备方法，步骤如下：

⑴制备2-间苯胺基苯并咪唑；

⑵制备2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。

而且，所述的苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：

⑴制备2-间苯胺基苯并咪唑；

向反应器中通入氩气，排出空气，再分别加入间氨基苯甲酸和邻苯二胺，然后向反应器中加入多聚磷酸，间氨基苯甲酸：邻苯二胺：多聚磷酸的质量比为5：4：55，待到反应升温至200℃，持续反应5~7小时；

待反应降温至100℃，将反应液倒入冰水中，再向其中滴加质量分数为20%的氢氧化钠溶液，滴至pH为9~10；之后再滴加质量分数为5%的碳酸氢钠溶液，并伴有气泡产生，待气泡不再生成，抽滤得到淡粉色固体；再将固体使用纯二氯甲烷进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。

⑵制备2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺 

将无水二氯甲烷、1H-吡唑-3-羧酸和EDCI·HCl按照比例ml：g：g为50：1.2：2.9混合后，室温搅拌，再分别加入2-间苯胺基苯并咪唑、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，三者的摩尔比为2：1：4，室温反应，TLC监测反应结束，得反应液；

将反应液加入水后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经真空旋转蒸发仪40℃旋蒸浓缩，得到的产物按甲醇与二氯甲烷的体积比为1~2：100进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并咪唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。

如上所述的苯并咪唑衍生物在作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用。