[发明专利]抗ST2/IL-1R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用

说明书

 

技术领域

    本发明涉及瘙痒防治药物领域，尤其涉及抗ST2/IL-1 R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用。

 

背景技术

瘙痒是一种常见的使人产生不愉快的感觉，常伴发搔抓，是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状，可严重影响患者的身心健康，降低生活质量。急性瘙痒多由肾脏、胆汁疾病和药物副作用引起,而慢性、严重的瘙痒除上述疾病外,也常常发生于特应性皮炎等皮肤病。瘙痒可以直接由皮肤化学介质引起,也可以由物理因素(如温度)的变化引起,进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。

研究显示，瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果，成因复杂，且有许多不确定的致病因素，导致本病的治疗非常棘手，病程长，缠绵难愈。临床治疗困难, 目前仍无特效方法, 临床主要以抗组胺H1 和H2 受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部UV 照射治疗为主, 但常因出现不良反应无法长期应用, 治疗间断后, 瘙痒迅速复发。

痒觉形成的机制目前并不十分明确。对瘙痒感受性瘙痒而言（感染、干燥或其他皮肤损伤导致的皮肤瘙痒称为瘙痒感受性瘙痒）。较为公认的神经生物学机制通路是外源或者内源致痒因子(局部神经肽如P物质等)通过直接或通过细胞因子等激活肥大细胞，肥大细胞脱颗粒，释放组胺特异性NK1受体、TNF-α等物质，直接或者间接刺激C 类神经纤维，传导到神经节背根、脊索,再通过神经突触连接二级神经元,其轴突交叉至对侧,然后通过脊髓丘脑束到达丘脑的板层核,最后到达大脑皮质,引起痒觉。研究显示，肥大细胞激活是痒觉机制中相对重要的环节。

ST2是Toll样/IL-1受体(IL-1R)超家族成员之一，编码一种可溶性ST2 (soluable ST2, sST2) 和一种跨膜形式ST2配体（ST2 Ligand,ST2L）。两者由前mRNA选择性剪切产生，具有共同的细胞外的结构域，但sST2缺少跨膜和细胞内的Toll/IL-1受体结构域。研究表明，跨膜型ST2L和辅助蛋白(AcP)共同组成IL-33 (2005年新发现的一种炎性细胞因子)的膜表面受体。研究表明，IL-33/ST2信号途径参与Th2细胞介导的免疫应答，调节肥大细胞的发育与功能，在炎症性、自身免疫性、心血管、肿瘤等疾病过程中发挥作用。

大量研究表明，IL-33及其受体ST2通过肥大细胞引起哮喘等气道炎症。研究还表明，损伤以后皮肤成纤维细胞和角化细胞可以释放IL-33，激活肥大细胞释放炎性细胞因子IL-6和TNFα等，引起血管通透性改变以及炎性细胞向损伤部位的募集。此外，IL-33/ST2通路可直接诱导Th2细胞因子的产生，从而影响机体的固有免疫，而IL-33下游通路Th1/Th2通路与特应性皮炎密切相关。以上结果提示，IL-33及其受体ST2可能通过激活肥大细胞功能参与瘙痒的过程。

迄今尚未见ST2与瘙痒防治的文献报道，也无抗ST2抗体直接进行瘙痒治疗的临床报道。

与本发明相关的现有技术还有：

Filippi M. Nat Rev Neurol. 7(2):74-5，2011 。

 

发明内容：

本发明的目的是提供抗ST2/IL-1 R4抗体的新用途，具体涉及抗ST2/IL-1 R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用，尤其是在制备治疗组胺依赖型及非组胺依赖型瘙痒的药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

1、抗ST2抗体购自R&D公司（Mouse ST2/IL-1 R4 Antibody，AF1004）。

2、抗ST2抗体用于治疗组胺依赖型瘙痒实验：

选用雄性BALB/c小鼠，颈背部皮下注射compound 48/80，造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟，皮下注射给予抗ST2抗体，观察药物对搔抓行为的影响。

结果证实：抗ST2抗体对组胺依赖型搔抓模型小鼠具有显著抑制作用。

3、抗ST2抗体用于治疗组胺非依赖型瘙痒实验：

选用雄性BALB/c小鼠，颈背部皮下注射氯喹，造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟，皮下注射给予抗ST2抗体，观察药物对搔抓行为的影响。

本发明经动物试验，结果证实，抗ST2抗体对组胺非依赖性搔抓模型小鼠具有显著抑制作用，局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。本发明的抗ST2/IL-1 R4抗体可作为药物有效成分，进一步制备防治瘙痒的药物。

 

附图说明：