[发明专利]一种手性吡咯烷化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性吡咯烷化合物及其制备方法，该化合物用做多尼培南新型手性侧链。

背景技术

多尼培南（Doripenem, S-4661）是由日本盐野义（Shionogo）公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素，于2005年12月在日本率先上市，商品名为Finibax。2003年5月，美国半岛制药公司与盐野义达成了多尼培南的专利使用权转让协定，获得了其在北美的开发和销售权利。2005年强生公司从日本盐业义公司获得了该药的开发上市权，2007年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准多尼培南注射剂用于治疗复杂性腹腔内感染与复杂性尿路感染，商品名为Doribax，规格为500mg。多尼培南在美国的专利将于2012年8月14日结束。国内多尼培南还未上市，处于申请研究状态。

多尼培南具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。对广泛的革兰氏阳性（G+）菌与革兰阴性（G-）菌都有很好的抗菌作用，包括能引起严重感染的假单胞菌属。作用机制与其他β-内酰胺类抗生素药物相同，主要是与细菌青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细菌细胞壁的合成。本品对妇科和产科感染细菌有更好的抗菌作用，对于金黄葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌的抗菌活性，明显高于其它培南类抗生素，在应用于临床妇科及产科方面有很好的前景。

目前随着碳青酶烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生。特别是在日本情况日趋严重，由于第一代碳青酶烯药物在体内易被肾脱氢肽酶-1（DHP-1）水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青酶烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青酶烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。

多尼培南的结构如下所示：

化学名：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S) -5-[(磺酰胺基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

CAS：148016-81-3

分子式：C₁₅H₂₄N₄O₆S₂

分子量：420.50

目前该手性吡咯烷化合物，即多尼培南手性侧链主要有以下几种合成方法：

(1) 有关文献报道了该类化合物的合成，如Organic Process Research＆Development 7, 649-654 (2003)，US 5703243和WO 2007009354分别描述了类似化合物的合成工艺和方法。

其中：

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 多尼培南的最后API的1位氨基和2位的磺酰胺基上是没有保护基的，首先在使用时在碱性条件下脱去乙酰基和母核基团接上，然后再脱去保护基团。化合物1所制备的多尼培南需用无水三氯化铝 / 苯甲醚在低温下除去2位侧链上的保护基 (Boc)，而1位的PNZ保护基需要在还原条件下脱去，这样两个保护基不能用同一方法一步除去， 增加了反应步骤势必影响最终产品的收率；化合物2由于紫外吸收波长较低难以使用HPLC检测其纯度，从而难以保证后续产品的质量。化合物3在除去保护后副产物不易除尽，增加重结晶过程影响了最终产品的收率，导致最终API成本偏高。

（2）The Journal of Antibiotics 478-484(1996)，JP0528678A1，EP0528678B1，CN1113233A和CN1071428A等文献和专利中还报道了多种结构，如下所示。

其中： 

。

化合物4和5的结构以二碳酸二叔丁酯为原料，成本较高，化合物4，5，8，9存在着吸收波长较低，使用HPLC检测困难而使用滴定或衍生的方法测定含量，导致检测准确度不高的问题， 而6，7因为引进了最终脱保护后副产物不易除尽的PMZ基团也同样导致最终API成本偏高，这些结构的一个共同缺点是由于巯基的稳定性差，容易发生分子间的反应形成二聚物，导致侧链利用率降低且二聚物杂质不易除去，为后续的步骤带来隐患。