[发明专利]ATP结合盒转运体A1表达上调剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及具有ATP结合盒转运体A1表达上调剂及其应用。

背景技术

当前，由心脑血管疾病造成的猝死位居所有疾病致死的第一位。心脑血管疾病的致死原因中，动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是最重要的病理基础(Murray C J,Lopez A D.Global mortality,disability,and the contribution of risk factors:Global burden of diseae study.Lancet1997,349(9063):1436-1442)。降低血浆低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是目前临床治疗动脉粥样硬化最常用的手段，目前欧美市场流行的抑制内源性胆固醇生成药物的作用机制都是抑制人体胆固醇合成的关键酶HMG-CoA还原酶，对于治疗外源性胆固醇增多引起的动脉粥样硬化，则作用不大或无能为力。发展新作用机制的抗动脉粥样硬化药物已成当务之急。

外周细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制。过量胆固醇从肝外组织中的清除是预防和治疗AS的关键步骤。ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)是ATP结合盒转运体超家族成员之一，ABCA1可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，apoA-I)，从而促进高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)生成，启动胆固醇逆转运过程，在机体清除多余脂质的过程中发挥重要作用(JOHN F.ORAM.HDLApolipoproteins and ABCA1Partners in the Removal of Excess Cellular Cholesterol[J].Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003,23:720-727；J OHN F.ORAM,JA Y W.HEINECKE.AT P-Binding Cassette Transporter A1:A Cell Cholesterol Exporter That Protects Against Cardiovascular Disease[J].Physiol Rev.2005,85:1343-1372)。ABCA1基因突变可导致严重的HDL缺乏综合症-Tangier Disease(TD)，患者以血浆HDL及apoA-I严重缺乏和组织巨噬细胞内胆固醇酯增多为主要特征，常伴有高胆固醇血症、心血管疾病和AS(Charles Joyce,Lita Freeman,H.Bryan Brewer,et al.Study of ABCA1Function in Transgenic Mice[J].Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003,23:965-971)。对转基因小鼠的研究表明，ABCA1高表达可以使apoA-I介导的胆固醇流出明显增加，血浆HDL水平显著升高，而且ABCA1蛋白水平与胆固醇流出增加及HDL水平升高明显相关。已知ABCA1能够调节C57BL/6和apoE敲除小鼠主动脉粥样硬化的发展(Joyce C W,Amar M J,Lambert G,et al.The ATP binding cassette transporter A1(ABCA1)modulates the development of aorticatherosclerosis in C57BL/6and apoE knockout mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences USA.2002;99(1):407-412)。而能够使ABCA1高表达的物质可以降低AS的危险性甚至治疗或预防AS。

本领域期待有新的提高ABCA1表达的方法，以及治疗或预防动脉粥样硬化及其并发症的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种提高ABCA1表达的方法，以及提供治疗或预防动脉粥样硬化及其并发症的方法。本发明发现具有本发明所述结构的化合物能够有效地提高ABCA1表达。

为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物，

或其药学可接受的盐、酯异构体、溶剂合物，其中

X为C或O，并且当X为O时R1和R2之一不存在；