[发明专利]用于预测雌性对象中发生心血管事件的风险的方法

说明书

技术领域

本发明的主题是用于预测雌性对象中发生心血管事件的风险的方法，所述方法包括：

·确定神经降压素原或其至少5个氨基酸的片段在从所述雌性对象获得的体液中的水平；和

·将神经降压素原或其片段的所述水平与发生心血管事件的风险相关联，其中水平升高预示发生心血管事件的风险增加。

术语“水平升高”的意思是在一定的阈值水平之上的水平。

背景技术

神经降压素是源自于前神经降压素原前体的13个氨基酸的神经肽，并与稳定的117个氨基酸的肽神经降压素原(P-NT)一起按化学计量比例释放，成熟的激素与3种不同的受体结合，分别是神经降压素受体1和2(Ntsr1和Ntsr2)以及神经降压素受体3(Ntsr3)，其中神经降压素受体1和2是G蛋白偶联受体，神经降压素受体3是非G蛋白偶联受体并且也被称为Sortillin-1(SORT1)。

神经降压素由小肠在外周释放，也由下丘脑在中央释放。神经降压素的外周分泌受到食物摄取、尤其是脂肪的刺激，并且已知其能够调节胃肠蠕动以及胰腺和胆汁的分泌。有趣的是，神经降压素作为抑制食欲的激素而参与食欲控制，因为它经中央(脑室内)和外周(腹腔内)注入大鼠之后，能够严重减少食物的摄取，这种效应似乎主要是通过神经降压素-1受体(Ntsr1)介导的。在与正常体重人类对象相比而言的肥胖者中，在液体脂肪餐后，餐后血浆神经降压素浓度降低(Widen等，1992，Reg Peptides；在改良的假饲(MSF)和液体试验 餐后肥胖者中调节肽的血浆浓度(Plasma concentrations of regulatory peptides in obseity following modified sham feeding(MSF)and a liquid test meal))，这说明肥胖者中的神经降压素分泌调节失常。但是，还没有大规模的研究探讨过神经降压素是否以及如何与肥胖程度相关。有趣的是，P-NT在胃旁路手术(Roux-en-Y)后显著增加，据显示，这是在大多数肥胖的2型糖尿病患者中能导致血糖正常的手术，但是尚不知道神经降压素总的来说是否参与糖尿病的发展。此外，神经降压素系统参与冠状动脉疾病和心肌梗死的发展，因为Ntsr3(SORT1)基因的变异是人类中已知的最强的冠状动脉疾病常见易感基因之一。

肥胖和癌症之间在机制上的联系基本上是未知的，但是，主流理论之一是过多的脂肪沉积会导致外周雄激素的芳构化增加，并由此导致循环的雌激素水平升高。另外，据显示，肥胖的特征之一高胰岛素血症会抑制肝脏产生性激素结合球蛋白(SHBG)，进而使雌激素和雄激素两者的可生物利用的水平升高，这揭示了肥胖使常见形式的由性激素引起的癌症形式例如乳腺癌和前列腺癌的风险增加的途径。有趣的是，神经降压素和Nstr1两者的表达在恶性乳腺导管癌肿瘤中都很常见，并且实验性地药理阻断或RNA沉默NTSR1能够使小鼠中的肿瘤生长降低。

乳腺癌细胞中神经降压素受体1(NTSR1)的表达水平已被用于确定患有乳腺癌的对象的预后(US 2011/0305633)。另外，同一作者指出，当前尚未描述出循环的神经降压素与胰腺、前列腺、或髓样甲状腺肿瘤的分期之间的明确的关联性，这可能是由于肝脏对神经降压素的快速清除。有趣的是，已发现，在一组51名患侵袭性乳腺导管癌的患者中，所有肿瘤中有91％肿瘤的神经降压素受体1(NTSR1)为阳性，但所有肿瘤中只有31％肿瘤在所述组织中的神经降压素为阳性(Souaze等.Caner Research 2006；66；(12)pages 6243-6249)。

有一些证据可表明神经降压素和神经降压素受体参与了癌的生 长，尤其是参与肺癌、胰腺癌和结肠癌的生长(Carraway等；Peptides27(2006)2445-2460)。据报道，胰腺癌患者血清中的NT水平显著升高(Picheon等，Anticancer Research 1999；19；1445-50)。有趣的是，该组发现，对于胰腺癌和前列腺癌两者而言，NT水平随着疾病的进展而降低。相反地，对此，Meggiato等；Tumori 1996；82；592～5；发现NT的血浆水平在胰腺癌中是正常的，但在诊断为胰腺炎的病例中却是升高的。