[发明专利]利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法

权利要求书

1.利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，该方法采用D-(-)-酒石酸为手性原料，经过酯化、还原、溴化、氢化、胺化、水解、离子交换工艺合成左卡尼汀，包括以下过程：第一步，以D-(-)-酒石酸为原料，硼酸作催化剂，与苯甲醇合成D-(-)-酒石酸二苄酯；第二步，以硼氢化钠为催化剂，对D-(-)-酒石酸二苄酯还原得到D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯；第三步，在溴化氢醋酸溶液中溴化得到D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯；第四步，采用Pd/C催化剂，通入氢气，对产物进行选择性脱溴加氢得到D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯，第五步，经过三甲胺胺化、水解、离子交换得到左卡尼汀；具体包括D-(-)-酒石酸二苄酯的合成，D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯的合成，D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯的合成，D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯的合成，D-(-) -溴化-3-羟基-4-三甲胺基苯甲酯的合成，D- (-)-3-羟基-4-三甲胺基丁酸的合成。

2.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-酒石酸二苄酯的合成：在三口烧瓶中加入D-(-)-酒石酸，硼酸，苯甲醇和甲苯溶液，搅拌，升温，直至固体全部溶解后，升温至回流，反应至分水器中水量不再增加，冷却至室温后将反应液倒入分液漏斗中，加入等体积的饱和NaHCO3溶液洗至无气泡生成，油层再用蒸馏水洗涤，静置分层，用无水硫酸镁对酯层进行干燥，静置过夜，过滤，滤液倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏，除去甲苯，再减压蒸馏除去苯甲醇，得到淡黄色油状物为D-(-)-酒石酸二苄酯。

3.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯的合成：取D-(-)-酒石酸二苄酯溶于四氢呋喃溶液，加入到三口烧瓶中，搅拌，室温下，分批加入硼氢化钠，搅拌至固体全部溶解，升温，回流反应，TLC跟踪检测原料点消失，冷却至室温，将溶液倒入分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡生成，分去有机层，无机层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，静置过夜，过滤，滤液进行常压蒸馏，除去溶剂，再减压蒸馏除去苯甲醇，得到黄色油状物D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯。

4.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯的合成：在三口烧瓶中加D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯和、溴化氢醋酸溶液，在恒温水浴锅中室温下搅拌，反应停止后，蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，溶液用蒸馏水洗涤，静置分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液进行常压蒸馏除去乙酸乙酯，得到深褐色油状物D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯。

5.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯的合成：取D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯，乙酸乙酯，乙酸加入到三口烧瓶中，搅拌下加入无水醋酸钠和Pd/C催化剂，通过氢气发生通入氢气，反应，吸氢速度变慢，停止反应，过滤混合物，滤渣回收，处理，催化剂重复利用，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无气体生成，静置分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得褐色液体D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯。

6.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-) -溴化-3-羟基-4-三甲胺基苯甲酯的合成：在密闭的三口烧瓶中加入D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯和三甲胺甲醇溶液，搅拌，升温至反应，溶液蒸馏，除去三甲胺甲醇溶液，产物结晶，用乙醚搅拌并过滤，得到深褐色D-(-)-3-羟基-4-三甲胺基苯甲酯。

7.根据权利要求1所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D- (-)-3-羟基-4-三甲胺基丁酸的合成：取D-(-)-溴化-3-羟基-4-三甲胺基苯甲酯在盐酸中加热回流，冷却至室温，溶液用氢氧化钠溶液加乙醚萃取，分层，去除上层溶液，取下层溶液蒸馏，蒸除溶剂，剩余物中加入乙醇，升温搅拌后抽滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液和洗液真空浓缩至干后加入水，完全溶解后通过阴离子交换树脂除去溴离子，过柱液浓缩后加入乙醇，充分混合后再浓缩去除乙醇，结晶，真空干燥，得固体D- (-)-3-羟基-4-三甲胺基丁酸。