[发明专利]替卡格雷倍半水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替卡格雷倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。 

背景技术

血管疾病史一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。 

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。 

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。 

三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。 

替卡格雷是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2, P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。 

阿斯利康公司从1999年开始研制替卡格雷，欧洲心脏病协会（ESC）2009年会首次公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2009年11月，阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。2010年12月替卡格雷获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。迄今替卡格雷已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。 

替卡格雷在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，替卡格雷制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。 

本发明人在大量实验的基础上得到的替卡格雷倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。 

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（替卡格雷倍半水合物折合为替卡格雷）的替卡格雷倍半水合物片剂和替卡格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。 

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种替卡格雷倍半水合物。 

本发明的另一个目的，公开了替卡格雷倍半水合物的制备方法。 

本发明的又一个目的，公开了包含替卡格雷倍半水合物的药物组合物。