[发明专利]吡咯赖氨酸的手性合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

2002年，俄亥俄州立大学的Joseph A. Krzycki和Michael Chan两个研究小组在产甲烷菌的甲氨甲基转移酶中发现了一种新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸，这是迄今为止发现的第二十二种天然氨基酸。通过对Methanosarcina barkeri单甲胺晶体结构的研究，确定它是由(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸和L-赖氨酸组成，其具体化学结构如下：

                                                  

 第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的发现能够推动我们对一些古生物菌如何产生甲烷机理的基础生化研究；这种新型氨基酸是通过终止密码子UAG编码的。另外，吡咯赖氨酸进入蛋白质的机理研究也为发展新的蛋白标记方法提供了一种新的平台。由于它在基因编码和生命科学领域中的重大生物学意义，吡咯赖氨酸已引起了许多科学家的关注和研究。

2003年，Michael Chan及其合作者率先报道了第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的不对称的化学全合成方法，该路线共9步，其关键步骤为(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸和L-赖氨酸片段的偶联反应。但是，随后的研究工作者对其偶联步骤提出了质疑，认为该路线中的(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸与L-赖氨酸片段的偶联反应不可重复。

国内学者对于第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的生物学研究基本上处于空白阶段，迄今只有少数科学家翻译了有关吡咯赖氨酸的研究报道。2010年，华东理工大学的罗晓燕等学者在中国专利CN101709047A上报道了一条合成非手性吡咯赖氨酸的方法，但是该条路线较长，共8步。

 2012年，Kiessling小组报道了另外一条不对称合成路线，通过13步反应得到了手性的吡咯赖氨酸。但是该条路线较长，不利于操作和工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种反应条件温和、路线简短高效、操作简便、收率高的吡咯赖氨酸的手性合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种吡咯赖氨酸的手性合成方法，以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐，具体步骤如下：

步骤一、一锅法合成(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯，结构式如（Ⅰ）： 

a. 在-10-20 ℃下，将巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸在甲苯中反应30-100 h，

b. 加入甲醇、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸，在0-50 ℃下反应30-100 h，提纯，即得化合物（Ⅰ），

（Ⅰ）

其中，所述巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.5:0.01-0.2:0.01-0.2:1-6:0.01-0.2，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.02-3.6，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.01-0.16；所述(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷的结构式如下：

，

该化合物在反应中作为手性小分子催化剂，可按照已有文献记载方法制备，参考文献为：Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; , K. A. Angew. Chem. 2005, 117, 804; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 794。

步骤二、氢化还原硝基得(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯，结构式如（Ⅱ）：

将步骤一中所得化合物（Ⅰ）和雷尼镍在甲醇溶剂中进行加氢还原反应，提纯，即得化合物（Ⅱ）， 

（Ⅱ）

其中，所述化合物（Ⅰ）和雷尼镍的质量比为0.1-2:1，反应时间为1-10 h，反应温度为0-l00 ℃，反应压力为1-100 atm氢气压力；