[发明专利]一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种新型抗凝血药替卡格雷或其有药用活性的盐的固体制剂及其制备方法。

背景技术

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010 年12 月获得欧盟批准，2011 年7 月又获得美国FDA 批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药替卡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP 引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状。ADP 受体亚型P2Y12 是介导血小板聚集的一个主要因素，其阻滞剂替卡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是，替卡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者响应存在较大个体差异；对ADP 受体的阻滞作用不可逆。2009 年7 月，美国礼来公司的普拉格雷获准上市。普拉格雷起效快、抑制作用较替卡格雷强、患者响应差异性小，能降低心肌梗死和经皮冠脉干预（PCI）患者的动脉血栓形成风险，但却会增加大出血的风险。此外，普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的，需停药5～7 d 才能恢复血小板的凝血功能，对需要进行CABG 或其它手术的患者不利。2010年12 月，阿斯利康公司研发的新型抗血凝药替卡格雷获得欧盟批准。有关研究显示，该药口服后起效快，对P2Y12受体的抑制作用大于替卡格雷而与普拉格雷相当。更重要的是，该药是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12 受体，可用于需进行CABG 或其它手术的患者，克服了替卡格雷和普拉格雷在这方面的不足。

作用机制

替卡格雷通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与替卡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1～3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A₁、A_2A、A_2B和A₃，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。

药动学

替卡格雷口服后达到血药浓度峰值的时间为1.3～2h，其活性代谢物AR-C124910XX 达到血药浓度峰值的时间为1.5～3 h。两者的最大血药浓度（C_max）、生物利用度（AUC_0～∞）与服用剂量均成线性关系，其中替卡格雷在体内的C_max是AR-C124910XX 的3～4 倍，AUC_0～∞是AR-C124910XX 的2～3 倍。替卡格雷在体内的半衰期（t_1/2）约为7.1～8.5 h，AR-C124910XX 的半衰期约为8.5～10.1 h，均与给药剂量无关。因此，患者仅需每天服药2次。

临床试验研究