[发明专利]用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物

说明书

本申请是2006年5月9日提交的题为“用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物”的国家申请号为200680025160.5(PCT/US2006/017988)的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年5月10日提交的美国临时专利申请No.60/679,471，和2005年11月1日提交的美国临时专利申请No.60/732,230的权益，该两篇文献的全部内容据此特别地引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及可用于治疗各种炎性病症和/或纤维化病症，包括与激酶p38的增强的活性有关的那些病症的化合物和方法。

发明背景

已经认识到大量的慢性和急性症状都与炎症响应的干扰状态有关。大量细胞因子参与该响应，包括IL-I、IL-6、IL-8和TNFα。似乎这些细胞因子在炎症调节作用中的活性可能与细胞信号途径酶的活化有关，称作p38的MAP激酶家族中的一员，还称作SAPK、CSBP和RK。

已经对若干种p38抑制剂，例如NPC31169、SB239063、SB203580、FR-167653和吡非尼酮进行了体外和/或体内试验，而且发现其能有效调节炎症响应。

仍旧需要安全有效的药物来治疗各种炎症和/或纤维化病症，例如炎症性肺部纤维化和/或特发性肺部纤维化。

发明概述

本发明的一个实施方案是一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括使化合物与p38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中该化合物抑制至少一种p38MAPK时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM；而且其中该接触在SAPK-调节浓度小于该化合物抑制至少一种p38MAPK时的EC₃₀的条件下进行。

本发明的另一个实施方案是一种治疗或预防主体的疾病状态的方法，包括确定有患病风险或已患病的主体，其中所述病症选自炎性病症和纤维化病症；将有效量的化合物给药于该主体以治疗或预防该病症；其中该化合物抑制至少一种p38MAPK时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM；而且其中该有效量产生小于抑制该至少一种p38MAPK时的EC₃₀的血液或血清或另一种体液的浓度。

本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括：提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其对至少一种p38MAPK的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在抑制该至少一种p38MAPK时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM。

本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNFα分泌的抑制作用；和从该库中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNFα分泌时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM。

本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括：提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNFα分泌时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM。

本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括：提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNFα分泌时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM。

本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括：提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNFα分泌时显示出的EC₅₀为约1μM-约1000μM。

本发明的另一个实施方案是一种具有亚类III的结构式的化合物

亚类III；