[发明专利]一种制备甲酰基卟啉的新途径

说明书

本申请是2005年5月27日提交的题为“一种制备甲酰基卟啉的新途径”的国家申请号为200580019266.X(PCT/US2005/018755)的发明专利申请的分案申请。

本发明是用政府资助(国家健康协会授权号GM36238)完成的。美国政府拥有该发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及卟啉化合物的制备方法及所用的中间体。

背景技术

甲酰基取代的卟啉大环为生物有机和材料化学提供了多种多样的中间体和靶分子。卟啉分子上甲酰基团的著名反应包括经典的醛反应(如Wittig，^1-3Grignard，^2，4McMurry，⁵Schiff’s base，^6-8Knoevenagel^7，9)¹⁰以及用吡咯或二吡咯甲烷(dipyrromethane)生成多卟啉结构的反应¹¹。其氧原子与相邻金属卟啉顶点相连的甲酰基在超分子化学领域已经取得广泛应用¹²。虽然有一些甲酰基卟啉化合物(如叶绿素b)是天然存在的，但大多数甲酰基卟啉化合物还必须从头合成。将一个甲酰基引入到卟啉大环化合物中的通用方法为Vilsmeier甲酰化反应。不论是用传统的DMF/POCl₃^6，13还是用最近开发的HC(OMe)₃TFA或SnCl₄³，只能对强酸稳定的金属卟啉(如铜或镍螯合物)才能进行Vilsmeier甲酰化反应。因此，甲酰化反应通常需要三步：(1)在w卟啉中插入铜，(2)铜螯合物甲酰化，和(3)脱除金属铜得到带有甲酰基的游离卟啉。铜的脱除通常需要强酸性条件，例如溶于H₂SO₄的TFA。Vilsmeier甲酰化反应的收率一般很高(多甲酰化金属卟啉混合物是已知的^10，14，15)。然而，该反应必须进行三个工序、要使用强酸、需严格控制甲酰化的位置，这些缺点明显限制了该方法的应用。

因此需要有一种更温和、更直接的方法来制备甲酰基卟啉。有两条途径来制备带有特征中间取代模式的卟啉，包括(1)二吡咯甲烷-1甲醇自缩合得到反式-A₂B₂-卟啉¹⁶，和(2)二吡咯甲烷与二吡咯甲烷-1，9-二甲醇反应得到最多带4个不同中间取代(ABCD-卟啉)的卟啉。¹⁷

发明的主要内容

本发明首先涉及一种制备5-甲酰基卟啉的方法，包括步骤：(a)将5-缩醛二吡咯甲烷与二吡咯甲烷-1，9-二甲醇进行缩合，得到5号位上含有一个缩醛取代基的卟啉；然后(b)将卟啉进行水解得到5-甲酰基卟啉。

本发明其次涉及一种5-缩醛二吡咯甲烷化合物。

本发明第三方面涉及一种5-缩醛卟啉化合物，在一些实施方案中，该化合物在其10号或15号位有一个表面附着取代基。

本发明第四方面涉及一种在其10或15号位有一个表面附着取代基团的5-甲酰基卟啉。

本发明第五方面涉及一种制备5，15-二甲酰基卟啉的方法，包括步骤：将5，15-二缩醛卟啉水解得到5，15-二甲酰基卟啉。5，15-二缩醛卟啉可按如下方法制备：将5-缩醛-1-酰基二吡咯甲烷还原得到相应的甲醇；然后甲醇自缩合得到5，15-二缩醛卟啉。接下来5-缩醛-1-酰基二吡咯甲烷可按如下方法制备：用吡啶硫酯对5-缩醛-二吡咯甲烷进行酰化得到5-缩醛-1-酰基二吡咯甲烷。在一些优选的实施方案中，酰基基团包括一个表面附着基团。

本发明第六方面涉及一种5-缩醛-1-酰基二吡咯甲烷。

本发明第七方面涉及一种5，15-二缩醛卟啉化合物，在一些实施方案中，该化合物在其10号或/和20号位有一个表面附着取代基。

本发明第八方面涉及一种在其10号或/和20号位有一个表面附着取代基的5，15-二甲酰基卟啉。

本发明第九方面涉及一种制备5，15-二缩醛卟啉的方法，包括步骤：用下式的吡啶硫酯对二吡咯甲烷进行酰化：

其中R¹是2-吡啶基和R²是一个缩醛，从而得到1-(缩醛羰基)二吡咯甲烷；还原1-(缩醛羰基)二吡咯甲烷得到1-(缩醛甲醇)二吡咯甲烷；然后1-(缩醛甲醇)二吡咯甲烷自缩合得到5，15-二缩醛卟啉。