[发明专利]一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种原料药的制备方法，尤其是一种新的适合工业化生产的阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具备有价值的药理学性质，它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药具有中枢神经系统活性，尤其具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟等作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

较早在专利EP0447285中报道的合成方法是以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，经八步来制备阿戈美拉汀，其平均收率低于30％，且反应条件苛刻、生产成本高，不利于工业化生产。

专利CN 101735091A报道的阿戈美拉汀的合成方法先合成中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，再合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后酰化反应生成N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。反应物料仍较多，操作复杂，且开放条件下进行酰化反应，三废污染较大，总体收率偏低。

中国医药工业杂志2008，39(3)中以四氢呋喃为溶剂，乙酸酐为酰化剂在高压釜中一步法氢化制备阿戈美拉汀(化合物I)。该工艺在实际操作中，于反应开始阶段就生成10％-15％的二聚物杂质，且此杂质的生成是不可逆的，严重影响产品质量和收率，增加了生产成本。

专利CN 101643433A报道“一锅煮”制备阿戈美拉汀的合成工艺，即在特种高压氢化设备中，于Raney-Ni、70℃和30bar氢气条件下缓慢加入乙酸酐和(7-甲氧基1-萘基)乙腈，还原反应得到阿戈美拉汀。文献中提及采用此工艺可以将二聚物的形成最小化，但是精品收率也仅为89％，且使用到了需要连续进料的高压氢化设备，在普通生产条件下难以达到。

发明内容

本发明的目的在于为解决现有技术中存在的缺点与不足，提供一种易操作、成本低、适合工业生产的阿戈美拉汀的制备新方法，特别适合大规模的工业化生产。为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：

一种阿戈美拉汀的工业化制备方法，其特征在于在无水溶剂的条件下，将化合物(II)与酰化试剂混合，加入缚酸剂，搅拌下通入工业氢气气体，氢气置换空气3次，加压氢化反应得到化合物(I)；

其中所述的化合物II为7-甲氧基萘乙腈；

所述溶剂包括四氢呋喃，甲苯，DMSO等；

所述的缚酸剂包括三乙胺，吡啶，乙二胺，氨，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等有机碱和无机碱；

所述的化合物(II)与无水溶剂的比例为1∶1-10，优选1∶4；

所述的化合物(II)与酰化试剂比例为1∶1-5，优选1∶2；

所述的化合物(II)与缚酸剂比例为1∶1-5，优选1∶2；

所述的化合物(II)与催化剂比例为1∶0.1-0.5，优选1∶0.2；

所述的反应压力为0.5-3MPa，优选1-1.5MPa；

所述的反应时间为1-5h，优先1-2h；

所述的反应温度为20-100℃，优先35-60℃。

本发明人经多次试验研究确定了在一定温度、压力下采用酰化试剂加入缚酸剂制备阿戈美拉汀的工业化生产方法。本发明制备所得的阿戈美拉汀原料药杂质含量低并且无聚合物出现，无需经过复杂的后处理；产品纯度高，反应收率高达98％，显著降低了生产成本，减少了对环境的污染。经过多次工业生产验证，本发明完全适用于大规模工业生产。

本发明具体的步骤如下：

在高压釜中，加入化合物II、反应溶剂，酰化剂，缚酸剂，Raney-Ni，搅拌均匀，匀速通入H₂气体(工业钢瓶供气，纯度＞99％)，置换空气3次，加压到0.5-3MPa，控温20-100℃，反应2-8小时后停止反应，反应液在罐中冷却到室温，将反应液抽出，过滤除去催化剂，母液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用碱水洗涤，分液，有机相干燥，减压蒸干溶剂得化合物I。

其中，所述反应溶剂，优选四氢呋喃。所述酰化试剂，优选乙酸酐。所述缚酸剂优选三乙胺，吡啶。所述反应压力范围为0.5-3MPa，优选1-1.5MPa所述反应温度范围为20-100℃，优选35-60℃。所述反应时间范围为1-5小时，优选1-2小时。

本发明公开的氢化制备阿戈美拉汀生产方法与现有技术相比，具有以下优点和技术效果：