[发明专利]一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐，主要用于制备减肥药的中间体。国内没有该化合物的制备报道，国外对该化合物的制备方法的报道也甚少，没有以廉价易得的起始物料，经过转型与还原制备目标产物的具体报道，也没有产物的纯度及顺式体含量的报道。

Panka j S.Patil等人（Organic Process Research&Development 2009,13,1141 1144.）报道了一种以4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐为起始物料，经过以下几步合成了Boc保护的反式-4氨基环己基甲酸异丙酯，但该文献中并未对酯基进行还原。

该路线的起始物料为4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，由于具有一定的腐蚀性，对氢化反应设备要求严格，而且所用的催化剂铂碳价格昂贵。

HOWARD J.SCHAEFFER等人（Journal of pharmaceutical sciences 1965,54(3),421-4.）报道了一种以4-氨基苯甲酸乙酯为起始物料，以铂碳为催化剂，醋酸为溶剂，还原产物通过蒸馏进行反式体的分离，直接采用金属钠乙醇体系还原酯，制备目标产物。

该制备路线中，4-氨基苯甲酸乙酯没有进行有效分离，在酯还原步骤，没有对氨基进行保护，产物中含有双分子缩合杂质，目标产物纯度低。

Woldemar Schneider等人（Tetrahedron Letters,49,14285-4288,970.）报道了以4-羟基-环己基甲酸乙酯为起始物料，经过氧化、羟胺成肟、还原制备目标产物。

该制备路线中，没有进行顺式体与反式体的分离，且原料4-羟基-环己基甲酸乙酯不易制备，价格昂贵。

Woldemar Schneider等人（Tetrahedron Letters,49,14285-4288,970.）还报道了以反-4-氨基-环己基甲酸乙酯为起始物料，经过苯甲酰化、还原、脱保护制备目标产物。

该制备路线中采用苯甲酰基保护，需要对酯基及酰胺同时还原，还原剂的用量较大。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术存在的不足之处，提供了一种顺式体含量低于HPLC检测限，基本无其它杂质存在的简单易行的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的结构式为：

本发明还提供一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

1）催化氢化，反应方程式为：

2）邻苯二甲酰化，反应方程式为：

3）转型反应，反应方程式为：

4）肼解反应，反应方程式为：

5）氨基保护，反应方程式为：

6）酯基还原，反应方程式为：

7）氨基脱保护，反应方程式为：

8）氯化氢成盐，制得化合物Ⅸ，即所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐，反应方程式为：

上述反应方程式中，R为C₁～C₄的烷基；X为卤素、烷基或烷氧基；Z为甲氧甲酰基、乙氧乙酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、烯丙氧甲酰基、9-芴甲氧甲酰基、芳香磺酰基、2-（三甲基硅）乙磺酰基、苄基或三苯甲基中的任意一种。

本发明的有益效果是：起始物料易得、操作简单、无需柱层析纯化、收率高、纯度高、节能、环保、适合工业化生产。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述的催化氢化时，所用的催化剂为Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、Raney-Ni、RuO₂或PtO₂中的任意一种，优选Pt/C。

进一步，所述的Pt/C、Rh/C、Ru/C或Pd/C中的C的质量含量为90～95%。