[发明专利]一种利伐沙班及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。

背景技术

血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。

利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的29个国家获准上市。新型的抗凝血剂利伐沙班，直接抑制活化凝血因子Xa，凝血效果确切，不需要持续监测。该药物用于经历过髋关节或膝关节置换手术病人的静脉血栓(栓塞)的预防，安全性优于以往所有的抗凝血剂，利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。

目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种：

专利WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯氧磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，与化合物发生缩合反应得到，与溴化氢发生取代反应制得，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经取代，环合反应生成利伐沙班，如下所示。

此路线需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂。

WO 2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO₄氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，然后与(S)-环氧氯丙烷反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下所示。

此路线中底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮在间苯二甲酸作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成式d化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮容易成盐，使底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应不完全，由式e化合物生成式f化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。由式d化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。

德国拜耳公司在中国获得授权的专利CN1262551中公布路线如下：

此路线中由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮需要经过两步反应才能够合成环合的化合物，但由于反应产物不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。

上述技术方案虽各自有其优点，但存在使用危险的反应试剂丁基锂或叔丁基锂，剧毒试剂光气，而且使用昂贵的原料，且反应路线较长，环境污染严重，成本较高，收率低，不利于工业化生产的缺陷。鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得、反应安全性高、成本低、易于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种反应步骤简短、反应条件温和、操作简便、对环境友好的利伐沙班及其中间体的合成方法。

反应方程式如下：

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：式(11)的利伐沙班的制备方法，经水解式(8)的化合物，然后进行酰化反应，制得利伐沙班的方法：

式(11)

式(8)