[发明专利]纳米级多烯紫杉醇及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物多烯紫杉醇，具体涉及一种纳米级多烯紫杉醇及其制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇是一种紫杉烷类化合物，它可由欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素Ⅱ经半合成得到，1998年获美国FDA批准上市，是目前临床使用最为有效的紫杉烷类抗肿瘤药物。多烯紫杉醇的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍，对乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有很好的疗效。

由于多烯紫杉醇水溶性差，目前临床使用的主要有冻干粉针和水针注射剂，为了达到临床注射用浓度的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射剂中多加入了表面活性剂吐温80与乙醇，实践证实，这种注射剂的毒副作用严重，为助溶而添加的这些辅料正是引起毒副作用的主要因素。

另一方面，由于以多烯紫杉醇为代表的抗肿瘤药物应对的是进展迅速的恶性疾病，与普通药物的使用不同，其需要在人体可承受（MTD）前提下大剂量用药，而抗肿瘤药物在对肿瘤细胞杀伤的同时，对正常细胞的影响几乎不可避免，故毒副作用严重、安全性差成为这类药物的一般特点。

如何解决多烯紫杉醇的吸收度差、提高生物利用度，降低药物毒副作用已成为制药领域数十年未攻克的国际重大难题。

近年来，通过修饰或将多烯紫杉醇包裹于不同载体材料中制成不含吐温80的并能显著提高多烯紫杉醇溶解度的纳米粒的研究已成为当前的热点。纳米粒又称毫微粒(包括纳米球和纳米囊)是纳米级的胶态给药系统，载药纳米体系应符合以下标准：能聚集和保持在指定的部位、有适宜的释药速率、性质稳定、用药方便。理想的纳米粒应有较高的载药量及包封率、有适宜的制备条件及提纯方法，载体可生物降解、低毒或无毒性、并有适当的粒形与粒径、较长的体循环时间。

目前有关多烯紫杉醇纳米粒的研究报道虽不少，但都未能从根本上解决多烯紫杉醇的口服生物利用度低的问题，口服后，很大一部分纳米粒不被吸收而直接排出体外，只有一小部分纳米粒被吸收，如果药物吸收在低水平波动，那么其吸收剂量的百分误差将是显著的，对于一个给定剂量来说，如果微粒的摄取超过了预期值，那么毒性将会产生；而如果吸收的量较少或使药物浓度低于治疗的剂量范围，导致治疗失败。

发明内容

针对多烯紫杉醇溶解度低、口服生物利用度低，以及现有的多烯紫杉醇注射剂毒副作用严重的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级多烯紫杉醇颗粒。

为实现上述目的，本发明提供了一种纳米级多烯紫杉醇颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为多烯紫杉醇的载体。

进一步地，所述多烯紫杉醇与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1：0.5～20。

由上述纳米级多烯紫杉醇颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。

进一步地，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。

由上述纳米级多烯紫杉醇颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。

本发明的另一个目的是提供上述纳米级多烯紫杉醇颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）将多烯紫杉醇溶解于无水乙醇中；

（2）向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶；

（3）待多烯紫杉醇与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；

（4）向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化；

（5）将步骤（4）所得乳化液送入高压均质机中均质；

（6）步骤（5）所得均质液干燥后即得纳米级多烯紫杉醇颗粒。

当步骤（2）中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入乙醇溶液之前需先经300～1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。

进一步地，所述多烯紫杉醇的质量与所述无水乙醇的体积之比为1：5～200。

进一步地，步骤（3）中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。

进一步地，步骤（4）中纯净水的加入量为20～200ml/g多烯紫杉醇。

进一步地，步骤（6）中的干燥为喷雾干燥。

本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶：孔隙率为95～99%、孔径为10～50nm、比表面积为200～1000m²/g、密度为3～300kg/m³、组成网络的胶体颗粒直径为1～50nm。

有益效果：