[发明专利]一种戊糖化合物的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种戊糖的纯化方法，更具体的涉及一种磺达肝癸钠的纯化方法。

背景技术

[0002] 磺达肝癸钠（Fondaparinux Sodium）是完全人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，具有如下式（I）所示的化学结构：

（I）。

磺达肝癸钠是一种抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。已在法国、英国、德国、中国和美国等国上市，临床上用于治疗和预防深部静脉血栓栓塞事件的发生，具有良好的抗血栓效果。

由于磺达肝癸钠的结构复杂，合成路线长，反应过程中会形成多种杂质，影响产品的安全性。而杂质的存在本身又会影响磺达肝癸钠的稳定性，造成存放过程中的产品质量的下降。

现有技术中，往往需要通过多次柱层析的方法纯化，效率低。过长时间的柱层析，本身也会导致磺达肝癸钠稳定性下降，产生其他降解杂质。

US4818816公开了通过50步化学反应合成磺达肝癸钠的方法，该方法中会产生多种寡糖混合物，尤其是最后一步反应中的氢化过程，会产生多聚物杂质影响磺达肝癸钠的纯度。该专利中同时公开了通过葡聚糖凝胶Sephadex G-25柱纯化磺达肝癸钠的方法。按照该方法制备获得的磺达肝癸钠的纯度低于90%。

US2005020536公开了先通过活性炭纯化磺达肝癸钠的方法，获得99%以上纯度。并公开了通过两次柱层析90%以上纯度的磺达肝癸钠，获得大于99.7%以上纯度的方法。该方法中，需要将活性炭用树脂辅助剂固定在二维纤维素碟上，活性炭过滤需循环2小时，然后还需要经过微孔滤膜过滤，实际操作方法复杂，不易操作。

因此，急需要一种操作简单，快速有效的纯化磺达肝癸钠的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种如下式（I）所示的化合物的纯化方法，其特征在于采用键合硅胶固定相纯化磺达肝癸的盐的粗品：

（I）；

其特征是，所述的键合硅胶固定相是以硅胶为基质，键合相为含有阴离子交换基团的化学结构。优选含有强碱性阴离子交换基团的化学结构；强碱性阴离子交换基团例如带有C₁-C₁₀的季铵基官能团，更优选带有C₁-C₄的季铵基官能团。

更优选的，所述的键合相为具有季铵和苯基官能团的混合化学结构。

最优选的，所述的键合硅胶固定相的结构如下：

所述的磺达肝癸的盐包括：钠盐、钾盐、铵盐、镁盐等，优选钠盐。

所述的键合硅胶固定相的粒径为2-50μm，优选粒径为2-10μm。孔径50-4000埃，孔径优选100-500埃，更优选100-200埃。

进一步的，本发明所述的键合硅胶固定相可以通过市售购买的方式获得，例如可选用购自赛分科技（http://www.sepax-tech.com.cn）的HP-SAX（硅胶基质）。

进一步的，本发明所述的纯化方法包括：

（1）    将磺达肝癸的盐的粗品上样至键合硅胶固定相；

（2）    用氯化钠水溶液进行洗脱，分离杂质，获得纯化的磺达肝癸钠；

其特征在于，所述的键合硅胶固定相是以硅胶为基质，键合相为含有阴离子交换基团的化学结构。

上述步骤（1）中，所述的磺达肝癸盐包括钠盐、钾盐、铵盐、镁盐等，优选钠盐；所述的粗品可以按照US4818816公开的方法制备。所述的粗品是指在HPLC的检测条件下，磺达肝癸钠的含量小于90%的混合物：可以是磺达肝癸钠粗品溶解于水或获得的溶液，也可以是任何过程得到的磺达肝癸钠的反应液，或该反应液溶解于水获得的混合物。

所述的键合硅胶固定相的键合相优选含有强碱性阴离子交换基团的化学结构；强碱性阴离子交换基团例如带有C₁-C₁₀的季铵基官能团，更优选带有C₁-C₄的季铵基官能团。

更优选的，所述的键合相为含有季铵和苯基官能团的混合化学结构。

最优选的，所述的键合硅胶固定相的结构如下：

所述的键合硅胶固定相的粒径为2-50μm，优选粒径为2-10μm。孔径50-4000埃，孔径优选100-500埃，更优选100-200埃。

所述的磺达肝癸钠粗品上样的重量与固定相的重量比（w/w）为0.001-10%，优选0.1-1%，更优选0.03-0.2%。