[发明专利]一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺D1受体激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类先导化合物选择性多巴胺D1受体激动活性的及其治疗阿尔茨海默病的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种以认知记忆障碍为主要特征的退化性神经系统疾病，在发达国家已经成为仅次于心血管病、肿瘤和中风而位居第四位的致死原因。目前全球有AD患者约2430万人，预计到2040年全球将共有AD患者8100万。AD的病因至今尚不明确，可能是多种因素共同参与的结果。围绕着AD的发生，存在包括基因突变学说、胆碱能学说、淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、tau蛋白异常修饰学说、免疫与炎症学说以及氧化应激学说在内的各种学说。其中Aβ级联学说占据主导地位。该学说认为Aβ是AD发病的中心环节，Aβ的聚集和沉积促发炎症级联反应、神经元纤维缠结、轴突损伤和突触丢失，最终导致神经元凋亡和痴呆。

目前治疗AD的药物主要是针对AD不同的发病机理而产生的，主要包括作用于胆碱能系统的药物、雌激素、神经营养因子、非甾体抗炎药、抗氧化剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、抗Aβ药物、改善脑代谢的药物等，但只有抗Aβ药物是针对疾病的中心环节的治疗措施。因此抗Aβ药物治疗被认为是AD最有希望的治疗方法。

AD患者Aβ蛋白逐渐在细胞内外通过成核作用形成毒素斑点，导致神经元缺失，变性，产生认知和记忆障碍。因此减少Aβ的产生对改善AD的认知和记忆障碍有理论依据。目前美国犹他州盐湖城的一家生物制药公司MyriadGenetic(Nasdaq：NYGN)正在进行特异性减少毒性多肽淀粉样Aβ42药的II期临床，但临床上尚无此类药物出现。

多巴胺受体按照不同受体亚型与激动剂结合后信号转导机制的差异，可分为两类：D1类和D2类受体。D1类受体与Gs蛋白偶联，受到刺激后是腺苷酸环化酶活性升高，这类受体包括D1和D5两种亚型。D2类受体与Gi蛋白偶联，受刺激后不改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低，它包括D2，D3，D4三种亚型。在中枢神经系统(CNS)中D1受体是分布最广泛的DA受体，以尾状壳核，横核，黑质网状部和嗅球表达最多，外周D1受体主要分布在心脏和肾脏。

近几年研究发现D1与阿尔兹海默症发病机制有关联，有望成为AD的防治新靶点。研究表明激动D1受体能保护神经元免受Aβ低聚物导致的突触功能障碍，且多巴胺在体外具有分解Aβ纤维蛋白的作用，另外脑内注射D1受体激动剂能改善东莨菪碱造成的痴呆状况，这些都提示D1受体激动剂能够用于AD的防治。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的化合物，该化合物是多巴胺D1受体激动剂，对阿尔茨海默病有预防或者治疗作用。本发明所述的化合物包括含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明采用高通量筛选技术，建立了多巴胺D1受体激动剂高通量筛选模型并应用于化合物大规模筛选，通过筛选一批从CHEMDIV公司购买的化合物并进行功能性验证寻找到了具有化学式(I)的多巴胺D1受体激动剂。本发明的技术方案为：在中国仓鼠卵巢癌细胞(CHO)内稳定转染多巴胺D1受体，建立D1受体激动剂高通量筛选模型，进行初筛，复筛，构效关系分析，得到一类具有抗AD作用的候选药物。具体步骤如下：

步骤一：建立及培养稳定转染D1受体的CHO细胞株。

步骤二：标准曲线的测定及最佳细胞数确定。

步骤三：阳性药验证。

步骤四：采用稳转细胞株和摸索的最佳检测条件对化合物进行D1受体激动剂的高通量筛选，得到有明显量效关系的化合物。

附图说明

图1：标准曲线及最佳细胞数曲线

图2：阳性药氢溴酸盐(SKF81297)量效曲线

图3：化合物1-5的量效曲线

图4：化合物6-11的量效曲线

具体实施方式

以下结合附图说明本发明的具体实施方式

1.建立及培养稳定转染多巴胺D1受体的CHO细胞株。

应用重组酶介导的盒交换技术(Recombinase-Mediated Cassette Exchange，RMCE)批量构建G蛋白偶联受体细胞株，并使其稳定转染多巴胺D1受体，培养CHO-D1细胞使其达到稳定生长状态。

2.标准曲线的测定及最佳细胞数确定。